通常，骨髓研究严重依赖动物模型和实验室中过度简化的细胞培养。如今，巴塞尔大学生物医学系和巴塞尔大学医院的研究人员开发出一种完全由人类细胞构建的逼真骨髓模型。该工程化血管化成骨微环境（eVON）模型利用人诱导多能干细胞（hiPSCs）和宏观多孔羟基磷灰石支架制成，不仅可能成为血液癌症研究的宝贵工具，还可用于药物测试乃至潜在的个性化治疗。研究人员表示，这一新型系统有望减少许多应用场景对动物实验的需求。
由伊万·马丁教授（Ivan Martin）和安德烈斯·加西亚-加西亚博士（Andrés García-García）领导的研究团队在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）期刊上报告了这一成果。他们在题为"利用hiPSC血管化成骨类器官构建人骨髓内膜微环境的宏观支架辅助模型"的论文中指出："所述eVON模型解决了当前在开发均匀、持久且可重复的人类类器官过程中存在的一些局限，从而增强了疾病建模和药物筛选的相关性。"
人体的"造血工厂"由骨细胞、血管、神经和其他细胞类型组成的特殊组织构成。骨髓通常在后台安静运作，只有当出现问题时——例如在血液癌症中——才会引起关注。在这些情况下，精确理解人体造血机制及其故障过程变得至关重要。
骨髓并非均质结构，而是由多个专业化的微环境（也称为"微区"）组成。作者解释道："骨髓（BM）微区通过提供影响造血干细胞和祖细胞（HSPC）维持、分化、自我更新和迁移的信号来调控血细胞生成。"其中一个对血液形成特别重要且与血液癌症治疗耐药性相关的微区位于骨表面附近。这一内膜微区包含血管、骨细胞、神经和免疫细胞。
研究人员指出，小鼠模型研究表明，骨髓内膜微区在多种过程中发挥重要作用，包括血液癌症、实体瘤转移、衰老和异常骨形成。然而，他们强调："尽管有这些累积证据，人类骨髓内膜微区及其相关血管的作用仍未得到充分研究。这部分是因为迄今为止，尚不存在包含所有这些细胞组分的人类骨髓模型。'在完全人类环境下重现这一特定微环境的标准生物工程模型稀缺，这是一个关键障碍'，研究者继续解释道。"
马丁、加西亚-加西亚及其同事现已成功创建此类模型。该复杂组织的基础是一种由羟基磷灰石（骨骼和牙齿的天然成分）制成的人工骨结构，以及人诱导多能干细胞。这些人工开发的干细胞可根据环境接收的信号产生不同类型的特化细胞。
研究团队在论文中指出，基于hiPSCs的前两个骨髓类器官模型最近已有报道，成功再现了人类成人骨髓的关键特征，同时模拟了健康和恶性造血过程。他们进一步评论道："尽管具有创新性，但这些骨髓类器官缺乏骨组织成分，因此不适合准确模拟人类骨髓内膜微区。"这些模型也仅在微米尺度上创建，"'导致血管结构在形状和大小上不符合生理特征'"，并且使用了Matrigel，"'将小鼠源性蛋白引入系统'"。
为生成新型基于人类细胞的eVON模型，研究人员将干细胞整合到人工骨结构中，并通过特定分化过程引导它们，以可重复且可控的方式产生多种骨髓细胞类型。
后续分析证实，这种三维结构与人类内膜微区高度相似，且比先前系统更大，直径达8毫米，厚度为4毫米。所述模型还使研究人员能够在实验室中维持人类造血过程数周。"'我们提出了一种基于发育指导的方法，将hiPSC衍生的类器官与宏观羟基磷灰石支架相结合，以生成标准化模型，捕捉人类骨髓内膜微区（以下简称工程化血管化成骨微环境[eVON]）的组成、结构和功能特征，'"他们在总结中写道。"'该系统重现了原生内膜微区的关键生理特征，其中多样化的细胞亚群交换调控HSPC维持和谱系特化的特定分子信号。'"
马丁补充道："我们从小鼠研究中了解了骨髓工作的许多知识。'然而，我们的模型使我们更接近人类生物体的生物学。它可作为研究健康和疾病状态下造血过程的许多动物实验的补充。'"该系统未来还可用于药物开发。"'不过，对于这一特定目的，我们的骨髓模型尺寸可能过大，'"加西亚-加西亚解释道。为并行测试多种化合物和剂量，该模型需要微型化。
从长远来看，该模型也可用于定义血液癌症的个性化治疗方案，即使用患者细胞生成个体化骨髓模型，以测试不同疗法并为每位患者选择最有效的方案。然而，研究人员承认这还需要进一步开发。
"我们的结果表明，eVON可以在化学定义且完全人类的环境中，从至少三种不同的hiPSC系稳健生成，"研究者指出。"'将这种稳健的长期培养与基因编辑技术相结合，可提供一个研究人类恶性造血过程的平台，这些过程由于缺乏人类骨髓微环境，在动物模型中难以复制。'"
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