摘要
细胞核内基因组的空间组织——也称为基因组架构或三维基因组——对基因表达的调控至关重要。三维基因组的破坏（例如，由结构变异引起）可能导致包括发育障碍和癌症在内的疾病。结构变异可以重新排列高阶染色质结构，如拓扑关联域，并破坏顺式调控元件之间的相互作用，从而导致基因表达改变，这种现象被称为位置效应。新的实验和计算方法正在揭示结构变异对三维基因组和基因表达的影响，并有助于解释其致病潜力，这对患者具有重要意义。在此，我们回顾了因基因组架构破坏（特别是拓扑关联域）而导致的位置效应引发疾病的机制及其后果和临床影响。
正文内容
引言
人类基因组的三维组织对于基因调控至关重要。基因组的结构变异（SVs）可以破坏这种三维组织，导致基因表达异常并引发疾病。结构变异包括缺失、重复、倒位和易位等类型，它们可能直接影响拓扑关联域（TADs）的结构和功能。
结构变异对三维基因组的影响
结构变异可以通过多种方式影响三维基因组。首先，它们可以重新排列拓扑关联域，导致增强子劫持和基因表达失调。其次，结构变异可能通过删除或改变边界元件来破坏TAD的完整性，进而引发位置效应。这些变化可能导致邻近基因的异常激活或抑制，从而导致疾病的发生。
临床相关性
理解结构变异对三维基因组的影响对于临床诊断和治疗具有重要意义。例如，一些先天性疾病和癌症中发现的结构变异与TAD边界的破坏密切相关。增强子劫持现象也被发现在某些癌症中起到关键作用，这为开发靶向治疗提供了新思路。
新技术和方法
近年来，随着Hi-C等技术的发展，科学家们能够以更高分辨率研究三维基因组的结构和功能。此外，计算工具的进步使得从患者数据中识别和解释结构变异变得更加高效和准确。这些新技术不仅帮助我们更好地理解基因组的基本组织原则，还为个性化医疗提供了潜在的应用前景。
讨论和展望
尽管已经取得了显著进展，但理解和预测结构变异对三维基因组和基因表达的具体影响仍面临许多挑战。未来的研究需要进一步整合多学科方法，包括生物信息学、分子生物学和临床医学，以全面解析结构变异的复杂性。此外，开展大规模人群研究将有助于揭示结构变异在不同人群中的分布和影响。
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