血液学领域的格局正随着新疗法方案的创新而变得日益复杂，并因分子亚分类的细分而分散，因此该领域对多国临床试验的依赖程度达到了前所未有的高度。欧洲血液学协会(EHA)2026年大会的一个研讨会汇集了来自监管机构、学术合作组、制药行业和患者倡导组织的声音，共同探讨全球临床试验的设计、评估和改进。
丹麦奥胡斯大学的Tarec El-Galaly医学博士、医学科学博士担任会议主持人，首先评估了欧洲在全球药物开发中不断变化的地位。他指出，受全球化、监管复杂性和不同上市后准入政策的影响，研究活动正日益集中在美国和欧洲以外的地区。在欧洲，开展单国临床试验如今几乎是闻所未闻的。
他进一步强调，欧洲要保持三期研究的吸引力，监管可预测性至关重要。El-Galaly指出，欧盟临床试验法规通过简化申请和评估流程、设定强制时间表，正在显著改进，同时强调了EHA近期为倡导更好监管所做的工作。
患者倡导：代表性不仅关乎地理位置
欧洲血液学协会患者倡导委员会副主席、地中海贫血国际联合会创始人Angelo Loris Brunetta挑战了与会者重新思考"全球化"的含义。他指出，相同诊断的患者因其文化背景、社会经济地位和区域疾病负担的不同而有着截然不同的体验，但大多数临床试验仅在高收入国家的狭窄范围内开展。
Brunetta发问："如果试验不在疾病负担较高的国家开展，创新是否会成为少数人的特权而非每个人的权利？"
他还提出了方法论方面的担忧：对患者真正重要的结果（如白血病患者的认知功能）很少被测量。"我希望有一天主要临床终点是患者的生活质量，"他在小组讨论中表示。
学术视角：资金缺口
德国科隆霍奇金研究组的Michael Fuchs医学博士描述了学术合作组在尝试开展多国研究时面临的操作和财务障碍。成立于1978年的德国霍奇金研究组已在包括最近与澳大利亚和新西兰伙伴共同完成的HD21研究在内的试验中招募了超过25,000名患者，该研究促成了标签扩展。但维持这种国际范围需要在各种资金来源之间进行协调——包括政府项目、慈善捐赠者、制药合作伙伴和欧盟资助——每种都有其自身对试验持续时间、患者上限和跨境资金转移的限制。
Fuchs表示，"处理无人能问的问题"是其使命，但结构性支持并不总与这项工作匹配。德国政府对临床试验参与的最高资助率为每位患者400至600欧元。他希望该领域能获得充足且灵活的资金，包括对研究用药品的覆盖，后者可能消耗试验预算的40%。
监管科学：当区域差异出现时
瑞典药品管理局的Filip Josephson医学博士、哲学博士提供了监管机构如何处理临床试验结果区域差异的框架。基于ICH E5指南，他将内在因素（如疾病生物学、药代动力学、药物-靶点表达）与外在因素（如当地治疗实践、合并疗法、症状报告规范以及即使存在毒性也继续治疗的意愿）区分开来。对于具有已建立作用机制的药物，监管机构对外国数据的怀疑度相对较低；新型作用机制通常需要更密切的审查。
Josephson表示，当亚组分析显示结果存在区域差异时，监管机构往往归因于外部因素，"假设同一个人在巴黎或新加坡服用一粒药丸，效果会相同。"
FDA案例研究：STARGLO试验
FDA淋巴瘤临床团队负责人Margret Merino医学博士详细介绍了区域异质性如何影响监管结果的一个近期案例。STARGLO试验(NCT04408638)评估了glofitamab联合吉西他滨-奥沙利铂(GemOx)与利妥昔单抗-GemOx在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中的疗效，旨在支持glofitamab在美国的加速审批。
该试验达到总体生存期(OS)这一主要终点，但Kaplan-Meier曲线讲述了两个区域的故事：在亚洲国家接受治疗的患者显示出有利于glofitamab的OS风险比(HR)为0.37，而在非亚洲地区接受治疗的患者HR为1.3，趋势不利于试验组。仅9%的患者来自美国；近一半来自亚洲国家。
后续分析发现，两个区域队列在患者年龄、移植接受率、疾病亚型和疾病进展后治疗的可用性方面存在差异。该申请于2025年5月在FDA肿瘤药物咨询委员会会议上进行了评审；委员会以8:1投票认为试验人群和结果不适用于拟议的美国人群，随后FDA发出完全回复函，要求提供额外的试验数据。
"STARGLO案例表明，尽管总体生存结果积极，但美国入组率低和区域亚组间疗效结果的差异导致对结果适用于美国患者人群的不确定性，"Merino表示。
FDA设计指南：入组、对照组和协作
FDA血液肿瘤学部门主任Kelly Norsworthy医学博士概述了FDA 2024年关于肿瘤学多区域临床开发项目的草案指南中列出的设计考虑因素。对于在美国常见的癌症，该指南建议在包括北美的地理区域之间均衡分配参与者；对于较不常见的癌症，建议按疾病流行率成比例分配。
对照组选择是会议讨论的反复提及点。Norsworthy表示，在美国缺乏标准治疗对照品不能作为对照组不充分的合理借口，特别是在美国存在疗效显著改善的新疗法时。
她呼吁继续国际协作，强调FDA、EMA、学术组和行业在设计这些试验时都有互相学习的地方。
"我非常希望看到跨大西洋及其他全球合作的建立，特别是在罕见疾病领域，国际协作可以产生显著影响，"她表示。
行业经验：ADMIRAL研究
Astellas公司的Markus Vallaster医学博士、哲学博士将FLT3突变急性髓系白血病中gilteritinib的开发描述为单一全球关键试验如何支持多区域注册的案例研究，即使各司法管辖区有不同的证据标准。ADMIRAL研究(NCT02421939)在包括美国、欧洲和亚洲在内的14个国家招募患者，在对照组中允许研究者选择挽救化疗，以适应区域标准治疗差异。日本和最初的FDA批准是基于完全缓解终点，而欧洲药品管理局要求OS数据；FDA在获得成熟OS数据后更新了标签。
Vallaster表示，经验与其说是关于任何单一终点，不如说是关于监管参与架构。"对于这些更复杂的多区域研究，进行机构协调的负担确实至关重要，以便创造有意义的证据，同时避免增加患者负担的不必要评估，"他指出。
心愿清单：希望改进什么？
小组讨论包含了一个有抱负的问题，来自慕尼黑大学的观众Martin Dreyling医学博士提问：如果给演讲者一个改进多国研究的单一愿望，那会是什么？
一些人提出了加速患者招募流程的想法，其他人则呼吁充足的资金，但关于具有适用对照组的坚实试验设计的想法出现在多个回答中，目标是确保不仅是审批，还包括报销和临床应用。
"支付方和卫生技术评估机构对对照组选择极其关注，"Josephson指出。
Norsworthy补充道："即使药物获得批准，如果您有一个次优的对照组，医生可能不会直接开处方，因为他们不认为它比那些拥有更好对照组的药物好。这是一个值得思考的问题：不仅仅是监管机构，还有患者和提供者。"
参考资料
- Conroy R. FDA ODAC以8:1投票反对glofitamab DLBCL数据的适用性。Cancer Network. 2025年5月20日。访问于2026年6月13日。
- 考虑从肿瘤学多区域临床开发项目生成临床证据。FDA. 2024年9月。访问于2026年6月13日。
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