BAIAP2 (IRSp53)：跨越突触回路与神经发育的多尺度脑疾病基因 - 认知障碍

摘要

脑特异性血管生成抑制因子1相关蛋白2 (BAIAP2)，编码胰岛素受体底物蛋白53 (IRSp53)，已成为一个脑疾病基因。BAIAP2参与致病性中枢神经系统疾病是由于其在分子结构、突触信号传导、回路计算中的作用，人类神经发育病理可以在单一机制框架内进行研究。与许多被赋予广泛支架功能的突触风险基因不同，IRSp53的特点在于膜形成能力、肌动蛋白控制和突触后凝聚体组织的汇聚，通过这些功能调节N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)依赖性信号传导而不仅仅是支持它。在各种小鼠模型中，IRSp53功能障碍与突触后密度组装异常、谷氨酸能生理异常、前额叶神经元群体活动减少以及社交行为受损相关联。这些表型不仅在多个尺度上被观察到，部分表型在成年后还能被逆转，表明致病效应并非在发育结束后就固定不变。同时，新兴的人类研究已将BAIAP2的作用从特发性神经精神疾病关联扩展到明确的神经发育障碍，包括皮层迁移缺陷和发育性癫痫性脑病。多尺度观点认为，BAIAP2不应被视为突触组织者，而是纳米级突触后结构、系统级功能障碍和疾病表达之间的因果桥梁。

关键词：BAIAP2；IRSp53；突触后密度；NMDA受体；社交行为；神经发育障碍；突触组织

学科：生物学与生命科学 - 神经科学与神经病学

1. 引言

BAIAP2（编码IRSp53）作为神经系统疾病基因的研究已日益深入，证据已从纳米级突触后组织扩展到回路功能障碍、行为以及人类神经发育病理[1,2,3,4]。这一进展对于突触基因来说并不常见。在许多情况下，疾病相关性是通过广泛的关联研究或描述性表达模式推断出来的。相比之下，对于BAIAP2，机制性、生理学、行为学和人类遗传学观察已通过直接扰动联系起来。IRSp53在这一领域中因其独特组合的特性而脱颖而出：在兴奋性突触处的膜变形、肌动蛋白耦合和支架整合[1]。具有这种架构的基因特别值得关注，因为突触后密度处的结构组织可以直接与受体信号传导以及更高级别的网络功能相关联[1,2,3]。

BAIAP2作为脑疾病基因的证据最初是在小鼠研究中发现的，IRSp53缺失伴随着社交缺陷以及异常的NMDAR相关突触功能[2]。这一早期框架此后得到了精炼而非简单重复。细胞类型特异性删除实验表明，从谷氨酸能神经元中移除IRSp53在测试的前脑环境中产生了更显著的社交和电生理表型，而在GABA能神经元中删除则影响相对有限[3]。该缺陷的机制基础随后得到了阐明，IRSp53被证明通过与核心突触后密度(PSD)蛋白的多价相分离促进突触后密度组装，同时增强肌动蛋白丝束化。从而将受体组织和细胞骨架控制置于一个实验定义的系统中[1]。因此，BAIAP2变得引人注目，不是因为其破坏后观察到突触功能障碍，而是因为在分子架构和体内观察到的特定突触异常之间建立了合理的桥梁[1,2,3]。

使该基因特别引人注目的是，这一桥梁不仅限于突触层面。成年期重新表达IRSp53被证明可以正常化内侧前额叶NMDAR介导的传递并改善社交行为，表明该表型的大部分并非发育上不可逆转的[4]。同时，体内记录显示IRSp53缺乏与前额叶放电变异性降低、爆发动态减弱以及社交表征受损相关，将缺陷定位在皮层计算水平而非受体生理学[5]。回路解剖进一步确定了一个前额叶-外侧下丘脑-腹侧被盖区通路，通过该通路可以机制性地解释社交缺陷，并且区域靶向的化学遗传学工作进一步将腹侧齿状回确定为一个干预敏感节点[6,7]。最近，人类遗传学研究已将BAIAP2的作用从异质性精神疾病的关联扩展到明确的神经发育障碍。通过支持性细胞和体内功能数据，一个与无脑回畸形相关的变异被功能上链接到神经元迁移失败，而新生错义变异则与发育性和癫痫性脑病相关[8,9]。因此，BAIAP2的不寻常之处不在于它参与某一层次的神经组织，而在于已在几个层次上汇编了因果信息证据。

2. IRSp53在PSD凝聚体和肌动蛋白组织中的突触机制

IRSp53由三个关键结构域组成：IRSp53-MIM结构域(IMD)、Cdc42/Rac相互作用结合(CRIB)结构域和Scr同源3(SH3)结构域10,11。IMD是IRSp53的结构域，参与IRSp53膜结合。IMD通过形成膜曲率，有助于形成膜突起和丝状伪足。IMD还在诱导肌动蛋白调节因子招募中发挥作用[12,13,14,15]。CRIB是IRSp53的调节结构域，通过结合活性GTP酶来终止自抑制(图2.4)。SH3结构域负责蛋白质-蛋白质相互作用。它参与IRSp53与PSD配体的相互作用。此外，通过其富含脯氨酸的基序招募参与肌动蛋白束化和丝状伪足形成的蛋白质(图2.5)。

IRSp53已被定位到兴奋性突触后位点，而不仅仅是一个通用适配器。研究表明，它通过C末端PDZ结合基序与PSD-95结合，并通过SH3介导的相互作用与Shank结合(图1)，在主要PSD支架层之间形成桥梁。在培养的神经元中，当去除PSD-95结合基序时，突触定位降低；此外，IRSp53敲低或显性负干扰后，树突棘密度和大小均降低。超微结构工作进一步显示，IRSp53集中在富含树突棘的神经元的PSD处，与谷氨酸能突触处的结构作用而非弥散的胞质作用一致[16,17,18]。

当前最有力的机制进展来自于重建研究，显示IRSp53通过与PSD-95和Shank3的多价相分离促进兴奋性PSD组装。在该系统中，IRSp53在核心和深层PSD样层中富集，由此产生的凝聚体促进溶液和膜上的肌动蛋白丝束化。削弱PSD-95结合的突变损害突触富集，而破坏IRSp53-肌动蛋白相互作用的突变则损害肌动蛋白束化并干扰皮层神经元中的树突棘头部成熟[1]。活动依赖性也已通过形态学得到证实，因为在去极化或NMDA暴露后，IRSp53进一步在PSD外膜中积累，支持PSD招募是动态调节而非固定的观点[1]。

IRSp53的各种功能依赖于其结构域与Cdc42等PSD大分子的相互作用。在突触活动中，谷氨酸释放和随后通过AMPARs的Na⁺流入引发膜去极化，进而促进NMDAR活化和钙进入突触后区域(图2.1,2)。细胞内钙的升高有助于激活Cdc42(图2.3)，这是树突棘中肌动蛋白重塑的关键上游调节因子。一旦激活，Cdc42结合IRSp53并解除IRSp53的自抑制构象，使蛋白质展开并形成肌动蛋白束-丝状伪足(图2.4)。Cdc42激活丝状伪足形成，IRSp53通过其SH3结构域促进肌动蛋白束形成，与Mena结合(图1, 图2.5)。同时，通过体外重建系统，证明IRSp53自组装依赖于PIP2(图2.4)。全长IRSp53簇对于VASP/Mena招募至关重要，并诱导膜上丝状伪足样突起的肌动蛋白组装和形成19。IRSp53-SH3结构域招募VASP/MENA和Wave/Arp2/3，它们共同驱动线性和分支肌动蛋白网络的组装(图2.6)。Cdc42依赖性结合还促进IRSp53和VASP焦点的形成，其中VASP簇集支持肌动蛋白丝的过程性延长(图2.7)。随着这些肌动蛋白丝延伸，IRSp53的膜弯曲活性与VASP介导的丝生长协同作用，推动突起超出膜平面(图2.8)。然而，IRSp53的过表达对丝状伪足形成有负面影响，并阻碍Cdc42与Mena的连接，因为IRSp53-N末端结构域可以结合Cdc42但不能招募Mena，无法在Cd42和Mena之间建立桥梁[20]。这些研究表明，IRSp53与PSD蛋白形成的凝聚体增强了肌动蛋白束化活性、丝状伪足的形成和生长，以及其向树突棘的成熟。干扰IRSp53与肌动蛋白结合的点突变在体外强烈阻断丝束的形成，并在培养的皮层神经元中过表达时导致树突棘头部成熟严重缺陷。IRSp53内源性缺失导致树突棘头部宽度和棘密度严重降低，可通过WT-IRSp53的再表达挽救。相比之下，肌动蛋白结合缺陷突变体的再表达未能挽救表型，表明IRSp53的肌动蛋白束化活性对正常树突棘发育至关重要[1]。

与受体信号传导的机制联系也已被提出。在海马神经元中观察到IRSp53快速NMDA依赖性突触转位，靶向突触的IRSp53增强了微型EPSC幅度[21]。相反，IRSp53缺乏与PSD-NMDAR亚基水平升高和海马突触可塑性异常相关，表明IRSp53可能调节PSD架构内的受体组织，而不仅仅是装饰它[22]。缺乏IRSp53的小鼠显示出增加的NMDAR功能以及社交和认知缺陷[23]。自闭症谱系障碍(ASDs)动物模型实验表明，NMDAR功能降低与ASD样表型相关[24,25]。其他研究表明，肌动蛋白丝对NMDARs和AMPARs的突触定位和活性至关重要[26,27,28,29,30]。在一项研究中，IRSp53^-/- SC-CA1突触显示减少的LTD相关NMDAR EPSCs[2]，这与AMPAR EPSCs的LTD在机制方面不同；NMDAR EPSCs的LTD需要肌动蛋白解聚，而AMPAR EPSCs的LTD需要钙调神经磷酸酶激活[31,32]。这些结果表明，IRSp53缺失导致突触肌动蛋白丝的异常稳定化，这可能促进NMDARs的突触定位并抑制活动依赖性去除。IRSp53作为突触后支架，通过将树突棘肌动蛋白架构与谷氨酸受体组织联系起来，影响NMDAR信号传导、AMPAR运输和树突棘成熟。

在使用培养神经元的实验中，IRSp53过表达增加了树突棘密度但不影响其长度或宽度。IRSp53的siRNA介导的敲低降低了树突棘密度、长度和宽度[17]。IRSp53-SH3突变或WAVE2破坏降低了树突棘密度和大小，表明IRSp53介导的蛋白质相互作用在树突棘形态发生中的重要作用。SH3调节复合体成分如Abi2和WAVE1参与形成不同的树突棘形态。通过WAVE1释放，Arp2/3被激活并导致肌动蛋白聚合和分支肌动蛋白网络形成33,34,35,36。而Arp2/3复合体抑制改变了IRSP53诱导的膜突起形成片状伪足并丧失丝状伪足。这些结果表明IRSp53依赖性肌动蛋白重塑对突起形态调节有高度影响[37,38]。

树突棘形态在突触可塑性中很重要。通过Arp2/3的活性，树突干上的肌动蛋白斑延伸成丝状伪足，尖端扩展成成熟的树突棘头部。这一过程涉及树突棘结构和可塑性，与记忆的形成和巩固有关[27]。在一项研究中，健康个体中BAIAP2基因内的单核苷酸多态性(SNP)变异与人类记忆强度的情绪调节相关[39]。负性信息对言语记忆强度的调节与SNP基因型、BAIAP2 mRNA水平以及海马旁回皮层的活性相关。对ASDs和精神分裂症患者的研究显示多个SNPs与疾病易感性相关[23]。

3. 兴奋性和抑制性神经元中的细胞类型和特异性

IRSp53并未局限于一种神经元类别，但其分布在不同类别中并不完全相同。超微结构研究表明，该蛋白质与富含树突棘的兴奋性神经元中的突触后密度密切相关，也存在于有棘抑制神经元中，尽管其突触组织在这些细胞环境中有所不同[18]。这一点很重要，因为它反对简单的存在-与-不存在模型，而表明BAIAP2依赖性功能障碍应根据细胞类型、突触结构和回路位置来解释。目前的结果显示，IRSp53在新皮层和海马的锥体细胞中集中在PSD中心，而在新纹状体和小脑皮层的有棘抑制神经元中，IRSp53沿突触均匀分布。PSD内IRSp53的这种区域差异进一步支持了树突棘在大脑区域间并不均匀的观点[18]。IRSp53 mRNA在富含海马、小脑、纹状体和皮层的有棘神经元的脑区域中高表达[18,40,41]。在成年小鼠海马中，IRSp53免疫反应性存在于齿状回、CA1、CA2和CA3中。IRSp53染色在纹状体的GABA能中型多棘神经元中显著，而在新皮层和海马的有棘GABA能中间神经元中缺失[18,42]。然而，IRSp53表达似乎仅限于有棘神经元，无论其神经递质表型如何；需要更多研究来验证I-BAR家族其他成员是否也是如此[42]。

直接因果证据来自细胞类型特异性删除。当从Emx1系背侧端脑谷氨酸能神经元中移除BAIAP2时，观察到社交缺陷、多动症和内侧前额叶皮层兴奋性-抑制性比值增加。相比之下，在VIAAT系GABA能神经元中的删除在相同研究中产生了较弱的行为和电生理效应。这些实验表明，测试表型的主要贡献来自谷氨酸能神经元，而非抑制细胞的原发性丧失[3]。这一结论通过在兴奋性神经元条件模型中进行的成年再表达实验得到加强。在这些实验中，IRSp53的恢复正常化了内侧前额叶NMDAR相关传递并改善了社交行为[4]。

中间神经元亚型对兴奋性扰动表现出易感性，小清蛋白(PV)中间神经元对上游突触不平衡表现出高度敏感性，而生长抑素中间神经元则有助于锥体活动的后期树突补偿[43,44]。发育研究表明，兴奋-抑制平衡是动态调节的，表明早期兴奋性干扰可能会重塑抑制性回路的成熟轨迹[43,45,46]。IRSp53依赖性兴奋性突触稳定性丧失可能最初偏向PV依赖性网络适应，随后是SST和CCK介导的抑制的较慢代偿性调整[44]。稳态可塑性机制可能部分恢复放电率稳定性，但这种补偿不一定能保留回路功能，并可能导致长期兴奋性缺陷后的异常抑制性重组[47]。综合起来，现有证据表明，BAIAP2缺乏中的兴奋/抑制紊乱较少由直接的全神经元功能障碍驱动，而更多是由兴奋性突触后功能障碍引起的，这会继发性地改变网络平衡。

4. 从前额叶编码到社交行为的回路生理学

在一项研究中，当在IRSp53突变小鼠中检查内侧前额叶活动时，有可能将突触缺陷转移到回路水平功能障碍。在这项研究中，社交缺陷伴随着放电变异性降低、爆发放电减少以及对社交和非社交目标的神经元区分能力减弱。编码社交信息的兴奋性内侧前额叶神经元比例也降低，表明该缺陷不仅限于全局低/高活性，还扩展到种群水平上对社交相关信息的表征降级[1]。

这种皮层异常的回路后果被追踪到下游。在IRSp53缺失仅限于皮层兴奋性神经元的小鼠中，内侧前额叶皮层-外侧下丘脑(LH)-腹侧被盖区(VTA)通路被证明有助于社交缺陷。通过LH投射的前额叶神经元在突变体中表现出与钾通道基因表达降低相关的兴奋性增加，这与LH-GABA神经元上过量的兴奋性输入相关。在LH/VTA中继中检测到继发性变化，VTA/GABA神经元上的抑制驱动减弱，VTA多巴胺神经元过度抑制。重要的是，通过LH/GABA-VTA/GABA通路的光遗传学激活改善了社交行为，提供了直接证据，表明受损的社交表型至少部分由可识别的皮层-皮层下网络携带，而非孤立的局部皮层缺陷[6]。

在一项研究中，IRSp53与多巴胺能、胆碱能、催产素能和5-羟色胺能神经元的共表达表明，IRSp53功能超出了皮层突触支架。鉴于所有四种神经递质系统都调节感觉运动门控，抑制缺陷可能反映了多巴胺能-前脑回路动力学的破坏而不仅仅是一个通路功能障碍。先前的工作[2,3,48,49]也表明IRSp53缺失减少突触输入并诱导神经元兴奋性的代偿性增加，这表明行为表型可能源于破坏网络水平增益控制的稳态适应。IRSp53相关功能障碍支持这样一个模型：跨汇聚性基底神经节-丘脑皮层环路的多模态调节失调是社交和感觉运动缺陷的基础[50]。

5. 成年期拯救和区域靶向调节的可逆性与干预

BAIAP2领域最重大的进展可能是证明部分表型在成年后仍可逆转。在Emx1系兴奋性神经元中IRSp53缺失的条件模型中，使用在出生后第8周全身递送血脑屏障穿透性PHP.eB载体在成年大脑中重新表达IRSp53。社交互动和社交接近得到改善，内侧前额叶第5层锥体神经元中NMDAR介导的突触异常正常化，而多动症和焦虑样行为未得到纠正。这些结果表明，BAIAP2缺乏的社交和突触组成部分并非必然由早期发育固定，不同表型领域的治疗窗口可能有所不同[4]。

在IRSp53^-/-小鼠中，蛋白质缺失改变了NMDAR功能、突触传递并增加了行为异常[23,51]。一些行为表型，如突触功能和社交行为，可以通过NMDAR的药理学正常化和IRSp53成年再表达来逆转。然而，焦虑和多动症表型无法挽救，这表明它们可能反映了在发育过程中建立的回路水平改变，这些改变对后期修改的敏感性较低[4,23]。在小鼠皮层早期脑形成中的发育研究中，BAIAP2敲低导致神经元迁移、形态发生和分化的缺陷[8]。p.Arg29Trp变异疾病相关迁移缺陷未能挽救并降低了质膜定位，表明部分功能丧失效应[8]。相比之下，发育研究中突触病基因的时间拯救，MECP2雷特综合征模型恢复了神经学和行为表型，表明许多缺陷在发育后在生理上是可逆的[52]。同样，编码NMDAR亚基的GRIN1成年期重新表达，挽救了突触传递、社交互动和认知功能[53]。

干预也已定位到特定节点。在Emx1-Cre；IRSp53 flox/flox小鼠中，腹侧齿状回Emx1表达细胞的化学遗传学抑制恢复了社交缺陷，而在对照小鼠中化学遗传学激活诱导了社交损伤。在同一研究中，突变小鼠中海马CRHR1表达升高，并通过抑制操作降低，进一步支持vDG是一个干预敏感位点而非被动下游位点[2]。在慢性轻度应激模型中提供了更广泛但不那么基因缺陷特异的证据，其中海马BAIAP2过表达减少了抑郁样行为，并伴有树突棘密度增加和GluA1及SYN1表达升高[3]。现有数据支持两种不同的治疗概念：缺失基因产物的恢复和易感回路区域的状态依赖性调节。

值得考虑区域靶向干预的实际和机制方面。任何治疗策略都将面临递送限制，特别是对于在海马或边缘区域实现高效和稳定的表达而不产生更广泛的脱靶效应。异构体类型也很重要，因为BAIAP2/IRSp53异构体可能在结构域组成、定位和相互作用伙伴方面有所不同。细胞类型靶向增加了另一层特异性，因为在兴奋性神经元中有效的操作在抑制性中间神经元或胶质支持环境中可能不会产生相同的结果。综合起来，这些问题引发了一个更广泛的机制问题：海马拯救是否参与了一个可以解释社交和情感表型的共享突触机制，还是它仅校正了BAIAP2敏感过程的子集，而其他过程保持不变。

6. 迁移缺陷和癫痫性脑病中的神经发育和人类遗传学

BAIAP2的神经发育相关性现在已通过直接人类变异分析结合功能测试得到支持。在一个患有后部大于前部无脑回畸形的儿童中，鉴定出一个新生p.Arg29Trp变异，并通过后续实验将观察结果从遗传巧合推进。在发育中的小鼠皮层中BAIAP2敲低导致神经元迁移延迟以及形态发生和分化缺陷，而人类变异的表达未能挽救迁移表型。突变蛋白也被证明失去正常的膜周边定位，支持与IRSp53的膜-肌动蛋白界面一致的功能丧失机制。这些发现将BAIAP2置于皮层发育本身，而不仅仅是在后期突触成熟中[8]。

通过发育性和癫痫性脑病出现了第二个疾病轴。在六名患有严重婴儿期或早发性儿童期癫痫、全面发育迟缓和不同程度智力残疾的个体中报告了新生错义BAIAP2变异。功能研究表明，这些变异聚集在对自抑制重要的调控区域，促进异常突起形态，通过增强兴奋性突触形成增加神经元兴奋性，并在斑马鱼中产生发育异常、异常神经突生长和对化学诱导的高活动性增加敏感。综合起来，这些数据表明BAIAP2可以通过至少两种不同但机制上相连的途径导致神经发育疾病：皮层构建受损和发育中神经网络内的过度兴奋性驱动[9]。

BAIAP2/IRSp53在基因型-表型交叉点上扮演着重要角色，因为新兴的人类变异似乎并不都产生相同的生物学结果。在无脑回畸形中，报道的p.Arg29Trp变化与受损的膜定位相关，并未能挽救神经元迁移缺陷，支持皮层发育中的功能丧失机制[8]。而最近描述的发育性和癫痫性脑病相关错义变异聚集在支持BAIAP2自抑制的多个磷酸化位点区域，功能检测表明构象控制紊乱对突起形成和神经元兴奋性有类似功能获得的效应[9]。这引发了这样的可能性：迁移相关和脑病相关等位基因影响不同的功能结构域，并使IRSp53偏向不同的细胞表型，而不是表现为统一的疾病机制[8]。

未来，值得在与表型匹配的系统中测试这些等位基因。对于迁移缺陷，可以考虑在发育中的皮层中进行子宫内电穿孔或基于类器官的迁移检测。而突触功能上显性负性与功能获得效应最好在培养神经元、切片生理学或突变小鼠中的拯救实验中解决。由于IRSp53也参与突触后密度组织和肌动蛋白束化[1]，结构域解析的诱变可能有助于分离膜靶向、PSD支架和肌动蛋白调节功能。因此，BAIAP2可能提供一个很好的例子，说明一个基因如何通过特定于变异的机制将早期神经发育表型与后期突触和回路功能障碍联系起来[1,8,9]。

7. 结论与展望

关于BAIAP2/IRSp53的研究已从描述性突触观察进展到将纳米级突触后组织与回路功能障碍和神经发育疾病联系起来的机制框架。在本文回顾的研究中，IRSp53不仅是一种被动支架，而且是处于膜动力学、肌动蛋白组织和兴奋性突触架构交叉点的分子。IRSp53似乎通过其与PSD-95、Shank蛋白、肌动蛋白调节因子和谷氨酸受体相关复合物的相互作用，影响兴奋性突触的结构组装和生理稳定性。该领域的研究表明，IRSp53有助于PSD凝聚体组织，这强化了突触超微结构的扰动可能导致神经元信号传导和行为更广泛异常的观点。

重要的是，BAIAP2破坏不仅限于孤立的突触缺陷。小鼠研究表明IRSp53缺乏与内侧前额叶编码改变、社交表征受损、下丘脑和多巴胺能回路相互作用失调以及兴奋-抑制平衡紊乱相关。人类遗传学发现表明BAIAP2与明确的神经发育疾病相关，如皮层迁移障碍和发育性癫痫性脑病。综合起来，这些发现支持IRSp53参与神经组织的几个层次，从早期皮层发育期间的细胞骨架控制到成年大脑中的成熟回路计算。

该领域最重大的发展之一是某些表型在发育后仍可逆转。成年拯救实验和回路靶向操作表明，部分病理状态反映了正在进行的生理功能障碍，而不是不可逆的发育损伤。这使BAIAP2成为突触病相关基因中一个有希望的靶点，可用于早期发育阶段之后的治疗干预。尽管焦虑样行为和多动症的不完全可逆性表明不同表型领域可能在不同发育阶段稳定。

几个问题仍未解决。尚不清楚不同BAIAP2变异如何在分子水平上改变IRSp53功能，以及迁移相关和突触表型是通过共享还是部分不同的机制产生的。此外，抑制回路适应在多大程度上代表代偿反应与原发性病理过程仍存在争议。未来的工作可以通过整合结构重建系统、体内生理学、人类细胞模型和特定变异功能检测而受益。

总体而言，BAIAP2/IRSp53提供了一个异常连贯的例子，说明突触架构的扰动如何导致系统水平功能障碍和人类神经发育障碍。目前，分子组织、回路生理学和转化神经科学可以通过单一机制序列而不是作为不相连的分析层次进行越来越多的研究。

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图1. IRSp53结构域组织和PSD相互作用

IRSp53结构域示意图，长度为522个氨基酸，包含IMD、CRIB和SH3结构域。IMD结构域负责膜结合。CRIB的主要作用是通过结合Cdc42-GTP和Rac-GTP来终止自抑制。SH3是参与PSD相互作用的结构域，通过结合Shank、PSD-95、Eps8、Wave2和Mena与丝状伪足形成肌动蛋白聚合。

图2. IRSp53在肌动蛋白束化和树突棘形成中的作用

(1) 在突触活动中，谷氨酸(Glu)释放和Na⁺流入，激活AMPAR并导致膜去极化。(2) 膜去极化激活NMDAR并导致Ca²⁺流入。(3) Ca²⁺参与Cdc42的激活。(4) 激活的Cdc42解除IRSp53的自抑制并展开IRSp53。通过PIP2招募，IRSp53进行自组装。(5) IRSp53通过其SH3招募VASP/MENA和Wave/Arp2/3。(6) 招募的蛋白质簇导致线性和分支肌动蛋白形成(7) 与Cdc42结合，促进IRSp53和VASP焦点的形成，其中VASP簇集允许肌动蛋白丝的过程性延伸。(9) IRSp53的膜弯曲活性与VASP介导的肌动蛋白丝过程性延伸协同作用，推动丝生长超出膜的x-y平面。当这种情况发生时，fascin将丝交叉连接，帮助它们抵抗相反的膜张力和外部压缩力。

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