关键要点
- 鲁比前列酮在24周内保护了IIIb-IV期慢性肾病患者的肾功能，且未改变尿毒毒素水平，表明存在一种新的肾保护机制。
- 该试验显示估算肾小球滤过率的保护作用具有剂量依赖性，特别是在16微克鲁比前列酮组中，改善效果最早在第8周即可观察到。
- 机制分析显示，鲁比前列酮调节了肠道微生物胍丁胺途径并提高了血浆亚精胺水平，这与估算肾小球滤过率的改善和线粒体功能提升相关。
- 研究表明，针对肠道微生物群和线粒体健康的疗法可能为减缓慢性肾病进展带来新希望，且不依赖于尿毒毒素的清除。
治疗便秘的鲁比前列酮可能通过调节微生物驱动的途径为慢性肾病提供肾脏益处。
一项多中心、随机2期临床试验报道称，通常用于治疗慢性便秘的药物鲁比前列酮，在24周内保护了IIIb-IV期慢性肾病(CKD)患者的肾功能，尽管肠道来源的尿毒毒素水平没有显著变化。这项发表在《科学进展》上的研究表明，鲁比前列酮并非通过直接改变尿毒毒素水平来实现这一效果，而是通过调节肠道微生物群和增强肾脏线粒体功能。
便秘常常伴随慢性肾病，并与估算肾小球滤过率(eGFR)加速下降以及向终末期疾病进展增加相关。慢性肾病患者还表现出肠道微生物群失调，伴有相关的"肠漏"屏障功能障碍。
LUBI-CKD试验筛选了150名患者，并将118名随机分配至安慰剂组(n=35)、每日8微克鲁比前列酮组(n=33)或每日16微克鲁比前列酮组(n=50)。基线特征均衡：平均年龄63岁，34.5%为女性，均为亚洲人；中度和重度慢性肾病患者大致均等(55对61名患者)。既往使用ACE抑制剂/ARBs、SGLT2抑制剂、MR拮抗剂和GLP-1激动剂的情况在各组间相当。
主要终点，即血清硫酸吲哚酚(IS)从基线到第24周的变化，并未受到鲁比前列酮的显著影响。其他尿毒毒素(苯基硫酸盐、p-甲酚硫酸盐和TMAO)也是如此，在研究结束时均未显示显著变化。然而，尽管毒素谱保持中性，肾功能结果却有所改善，显示估算肾小球滤过率得到了显著且具有剂量依赖性的保护。在16微克鲁比前列酮组中，基于血清肌酐的估算肾小球滤过率(eGFRCr)在基线和第24周终点之间得到了保护，最小二乘均值(LSM)变化为0.37 ml/min/1.73 m²，而安慰剂组为-1.55 ml/min/1.73 m²(P=.046)，改善效果最早在第8周即可观察到。
在亚组分析中，中度慢性肾病患者在8微克和16微克剂量下均显示eGFRCr斜率得到保护。相反，胱抑素C、基于胱抑素C的估算肾小球滤过率及其斜率均未发生变化，尿蛋白排泄也未改变。16微克组的血尿素氮有所改善(LSM差异vs安慰剂组-2.90 mg/dl，P=.02)。
未观察到新的安全问题，且与鲁比前列酮已知的胃肠道特性一致。8微克组中有12.1%的患者、16微克组中有16%的患者出现腹泻。因不良事件而停药的比例在16微克组为8%，安慰剂组为5.7%，8微克组为0%；差异无统计学意义。
为了了解这些观察到的肾保护作用背后的机制，研究人员进行了全面的机制分析，整合了靶向代谢组学、16S rRNA测序和鸟枪法宏基因组学。该分析显示，在有反应者(16微克组中显示eGFR改善的患者)中，鲁比前列酮调节了肠道微生物胍丁胺途径并提高了血浆亚精胺水平，这与估算肾小球滤过率的改善和线粒体功能相关。还注意到有益菌属如布劳蒂亚菌(Blautia)、罗斯伯里亚菌(Roseburia)和阿克曼氏菌(Akkermansia)的增加，以及对多胺合成重要的酶——胍丁胺脱亚胺酶(aguA)的粪便表达水平升高。
尽管该研究的局限性包括样本量适中、24周的相对短时程以及仅关注日本患者，但它表明鲁比前列酮可能通过多胺-线粒体轴来保护IIIb-IV期慢性肾病患者的肾功能，且不依赖于尿毒毒素。这重新定义了长期以来将便秘治疗和毒素清除与肾脏保护联系起来的范式，提示针对肠道微生物群和线粒体健康的疗法可能为减缓慢性肾病进展带来新希望。
参考文献
- Watanabe S, Nakayama M, Yokoo T 等；LUBI-CKD试验研究者。慢性肾病中的鲁比前列酮：一项随机2期临床试验对线粒体功能和多胺的见解。《科学进展》。2025；11(35):eadw3934。
- Sumida K, Dashputre AA, Potukuchi PK 等。泻药使用与晚期慢性肾病患者估算肾小球滤过率变化的关系。《肾营养杂志》。2021；31(4):361-369。
- Suji K, Uchida N, Nakanoh H, Fukushima K, Haraguchi S, Kitamura S, Wada J。慢性肾病中的肠-肾轴。《诊断学》。2024；15(1):21。
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