研究团队发现一种名为Rapalink-1的药物（目前正用于癌症治疗研究）可延长寿命。（图片来源：Shutterstock）
伦敦玛丽女王大学研究人员最近进行的一项研究揭示了细胞控制衰老的新机制。科学家通过简单的裂殖酵母实验表明，这种已在临床试验中作为潜在抗癌药物的Rapalink-1，通过在细胞代谢中创建反馈回路来诱导长寿。该研究为阐明药物、食物和肠道微生物如何影响寿命提供了新视角。
解锁TOR通路
本研究的核心是雷帕霉素靶蛋白（TOR），一种控制细胞生长、代谢和衰老的主要激酶。该通路存在于几乎所有生物体中，从酵母到人类。TOR通过两个主要复合物发挥作用——TORC1促进细胞生长和蛋白质合成，TORC2维持细胞活力和形态。过度活跃的TORC1与癌症、代谢疾病和衰老疾病相关。
雷帕霉素是一种广泛使用的TORC1抑制剂，数十年来已被证明可延长酵母、蠕虫、苍蝇和小鼠的寿命。一种更新、更特异的药物衍生物是Rapalink-1。它将雷帕霉素的活性与另一种竞争ATP的药物配对，形成一种双位点分子，更特异地靶向TORC1。
为观察Rapalink-1对衰老的影响，科学家用该药物处理酵母细胞，并将其生长和基因表达与雷帕霉素处理的细胞进行比较。他们记录了细胞的生长情况、分裂前的大小以及停止生长后的存活时间。
Rapalink-1影响裂殖酵母中与TORC1相关的过程并延长寿命。（图片来源：《通讯生物学》）
不同的衰老特征
雷帕霉素和Rapalink-1都抑制细胞生长并诱导酵母在更小的尺寸下分裂。然而，Rapalink-1留下了一个独特的特征：它没有迅速关闭细胞分裂，而是引发了一种更微妙、长期的生长偏差。它还将酵母细胞的静止期存活时间延长了几乎与雷帕霉素相同的程度，确保其效果主要通过TORC1实现。
在分子层面，Rapalink-1将蛋白质制造减少了一半，并进行了修改以指示细胞节省能量。其中一个名为Gaf1的分子，通常在细胞内自由游动，在处理后直接迁移到细胞核——这是TORC1抑制的经典标志之一。这些修改表明，该药物有效地切换了TOR的生长刺激活性开关，使细胞能够专注于修复和维护。
绘制基因反应
为了找出哪些基因使细胞对药物敏感，科学家将Rapalink-1给予数千种酵母突变体并观察它们的生长。在药物存在时生长不良的细胞往往缺乏蛋白质合成或线粒体功能的基因。生长更好的细胞则具有自噬、回收或营养感知的突变——这些过程是细胞在应激条件下所需的。
更详细的基因表达检查显示，与雷帕霉素相比，Rapalink-1引起了更多全局性变化。近200个基因增强了活性，其中许多与液泡运输、小分子代谢和跨膜运输相关。四个核糖体组装和tRNA代谢基因被显著关闭。Rapalink-1以新颖方式调节了500多个基因，表明该药物靶向其他生物通路，而不仅仅是雷帕霉素靶向的通路。
全基因组筛选显示，Rapalink-1指向内体-液泡-溶酶体网络在TOR依赖性寿命调节中的重要性。（图片来源：《通讯生物学》）
有一个意外发现：Rapalink-1显著激活了三个亚精胺酶基因——agm1、agm2和agm3——这些酶将胍丁胺降解为腐胺，两者都是精氨酸代谢的一部分。这一发现暗示这些酶可能在调节寿命方面具有新发现的功能。
亚精胺能轴：生长与长寿之间的平衡
为了验证这一假设，研究人员敲除了酵母中的单个亚精胺酶基因。所有突变体的寿命都比正常细胞短，而那些亚精胺酶基因少于两个的突变体衰老得更快。Rapalink-1仍然延长了它们的寿命，尽管在某些情况下效果减弱。
然后，研究人员直接向酵母添加了胍丁胺或腐胺。令人惊讶的是，每种分子单独延长了寿命，表明这些代谢物帮助细胞维持低水平的TORC1。用任一物质处理的细胞存活时间显著延长，这与以下假设一致：通过所谓的“亚精胺能轴”进行的精氨酸降解，被引导至Rapalink-1调节的相同长寿通路。
进一步的基因图谱揭示了该系统如何整合到TOR网络中。没有亚精胺酶基因的细胞具有更活跃的TORC1，体型更大，并产生更多参与快速生长的蛋白质。它们的压力信号也更少，使其代谢保持在“生长模式”。但当亚精胺酶存在并活跃时，它们充当刹车，抑制TORC1活性。
雷帕霉素和Rapalink-1处理后的基因表达分析揭示了与时间性衰老相关的新基因。（图片来源：《通讯生物学》）
研究人员推断，当TORC1被抑制（无论是由于营养缺乏还是药物治疗）时，细胞会增加亚精胺酶活性以回收精氨酸。这样做是为了产生保持细胞在低生长、高存活状态的化合物，从而促进长寿。
连接饮食、微生物和衰老
主要作者查拉兰波斯·拉利斯博士及其团队指出，这些发现可能远超酵母。TOR、精氨酸代谢和多胺存在于几乎所有物种中，包括人类。“通过展示亚精胺酶对健康衰老至关重要，我们发现了对TOR代谢控制的新层面——这可能在人类中是保守的，”拉利斯博士说。
由于胍丁胺存在于食物中，并由肠道细菌产生，这项研究也可能揭示饮食和微生物组在衰老中的作用。胍丁胺补充剂已经上市，但拉利斯博士警告不要随意服用。“我们需要谨慎使用胍丁胺促进生长或延长寿命，”他说。“我们的结果表明，胍丁胺的治疗效果取决于身体精氨酸通路在特定背景下的运作。”在某些情况下，它实际上会导致某些疾病。
该研究表明代谢、细胞应激和寿命之间的平衡。过度的TORC1扩展但缩短寿命。水平不足，细胞无法维持基本功能。亚精胺能反馈系统似乎维持了这种平衡。
裂殖酵母中胍丁胺和腐胺的全基因组适应性筛选及其对时间性寿命的影响。（图片来源：《通讯生物学》）
研究的实际意义
这一发现有可能改变研究人员应对衰老和疾病的方式。Rapalink-1提供了一种不那么极端的工具来界定TORC1的活性，使研究人员能够比过去使用雷帕霉素等药物更精确地识别调节衰老的基因和代谢物。
由于TORC1在癌症、糖尿病和神经退行性疾病中扮演重要角色，该研究指向了将TOR靶向药物与营养或基于微生物组的疗法相结合的新治疗方法。
如果相同网络在人类中占主导地位，通过饮食、肠道健康或药物控制胍丁胺水平，有朝一日可能有助于健康衰老和代谢健康。
与此同时，酵母是一个强大的模型，即使是最基本的生物体也隐藏着关于生命如何维持自身的复杂秘密。
研究结果在线发表于《通讯生物学》期刊。
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