一种广泛使用的关节健康补充剂正受到质疑，研究人员发现葡萄糖胺与阿尔茨海默病小鼠的记忆力恶化以及痴呆症患者的实际临床结果变差有关。
研究：过度糖基化是阿尔茨海默病的代谢驱动因素。图片来源：Atthapon Raksthaput / Shutterstock
根据发表在《自然·代谢》杂志上的一项新研究，葡萄糖胺补充剂加重了阿尔茨海默病小鼠模型的记忆缺陷，并与痴呆症患者较差的临床结果相关。
阿尔茨海默病中的糖基化过程
阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是神经元丢失、突触功能障碍、认知能力下降以及神经炎症的发生。
最近的证据表明，代谢功能障碍（包括葡萄糖和脂质代谢异常以及线粒体功能障碍）在AD的病理生理学和进展中发挥着重要作用。此外，恢复葡萄糖代谢已被证明与动物AD进展的减少有关。
尽管越来越多的证据表明AD病理生理学中存在代谢变化，但相互关联的代谢途径及其副产物（代谢物）的动态变化作为AD的标志和驱动因素尚未得到全面探索。
糖基化是一个重要的生物化学过程，其中聚糖（复杂的碳水化合物分子）共价附着在目标蛋白质上，确保其结构稳定性和功能性。聚糖代谢与葡萄糖和葡萄糖胺的可用性密切相关，而异常的聚糖处理已被证明与蛋白质不稳定性、细胞信号传导受损以及神经退行性机制的诱导有关。
在大脑中，糖基化通过塑造突触可塑性、神经递质-受体功能和神经免疫信号传导在神经元通讯中发挥关键作用。异常糖基化已被证明与小胶质细胞功能改变、神经炎症、tau蛋白聚集和传播以及淀粉样β斑块形成有关。
鉴于糖基化与AD病理主要标志物的潜在关联，佛罗里达大学的研究人员对患者健康记录进行了大规模分析，并对人类脑组织和AD小鼠模型进行了空间多组学和同位素示踪研究，提出过度糖基化是AD的病理标志的假设。
过度糖基化加重认知缺陷
研究人员对AD小鼠模型和人类死后脑组织应用了先进的成像技术，观察到AD脑样本中白质和灰质区域的N-聚糖丰度增加。这些观察结果表明代谢向过度糖基化转变。
在人类样本中，灰质过度糖基化随着Braak分期的进展而逐渐增加，而白质的增加则出现较早且不会持续到后期阶段。这一发现表明过度糖基化可能在不同脑区和疾病阶段有所差异。
鉴于聚糖在维持大脑功能中的重要作用，研究人员接下来研究了过度糖基化在AD病理生理学中的功能影响。他们在AD小鼠中进行了基因和饮食干预，以调节聚糖生物合成。
通过敲除关键糖基化酶，他们在AD小鼠中观察到认知能力的改善。相比之下，口服葡萄糖胺后，5xFAD小鼠中观察到糖基化增加和行为障碍。这些观察结果支持聚糖失调在小鼠模型疾病严重程度中的因果作用，并表明过度糖基化在AD病理中的功能性影响。
然而，这些短期干预并未显著改变淀粉样斑块负担、tau蛋白病或反应性星形胶质细胞数量，这表明糖基化可能通过超越经典AD病理标志物的机制影响认知缺陷。
痴呆症患者的葡萄糖胺使用
鉴于葡萄糖胺是一种流行的非处方补充剂，常被老年人用于关节健康，研究人员将这些动物研究结果扩展到了人类群体。
他们使用自然语言处理方法筛查了诊断为阿尔茨海默病及相关痴呆症(ADRD)或轻度认知障碍患者的健康记录，发现每个疾病组约8%的患者有记录的葡萄糖胺使用情况。
相关分析在控制患者年龄、性别和人口统计学特征后显示，在ADRD患者中，葡萄糖胺使用与10年生存分析中死亡风险增加25%相关，但在轻度认知障碍患者中则没有这种相关性。这些观察结果表明，已确诊痴呆症的患者可能更容易受到葡萄糖胺相关负面结果的影响。
分析进一步显示，葡萄糖胺使用与从轻度认知障碍转变为ADRD的患者比例增加25%相关。
阿尔茨海默病的代谢治疗意义
研究表明，由脑内聚糖生物合成增加驱动的过度糖基化可能对AD病理生理学有显著贡献。鉴于这些发现，研究人员认为这一复杂的代谢途径可以作为AD的新型治疗靶点。
糖基化是一个将复杂碳水化合物聚糖附着到目标蛋白质上以提高稳定性的复杂生物过程。通过糖蛋白组学分析，该研究证实AD中鉴定的大多数糖基化蛋白质是神经元膜蛋白质，对动作电位传导和突触传递至关重要。
鉴于葡萄糖胺是一种广泛使用的膳食补充剂，并且直接参与聚糖生物合成，研究人员给基因修饰小鼠补充葡萄糖胺，发现蛋白质糖基化显著增加，认知缺陷加重。
他们通过分析ADRD或轻度认知障碍患者的健康记录进一步支持了这些发现。动物和人类研究的结果表明，葡萄糖胺可能会加重已确诊痴呆症的神经退行性脆弱性，尽管人类数据仍为观察性的。
值得注意的是，研究人员发现约8%的研究患者有记录的葡萄糖胺使用情况，作者估计，将这一比例外推到更广泛的美国AD和痴呆症人群，可能意味着超过一百万患者可能暴露于一种需要进一步临床安全性评估的补充剂。
然而，人类分析是回顾性的，基于健康记录中记录的补充剂使用情况，这意味着它无法确定因果关系。非处方补充剂的使用可能未被充分记录，残余混杂因素仍可能存在。
鉴于这些发现的临床意义，研究人员强调迫切需要设计良好的双盲临床试验，系统地评估葡萄糖胺对痴呆症患者认知下降的影响。
参考文献：
Hawkinson TR, Liu Z, Ribas RA, et al. 2026. Hyperglycosylation is a metabolic driver of Alzheimer's disease. Nature Metabolism. DOI: 10.1038/s42255-026-01538-4
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