盐野义正在慎重考虑其脆性X综合征(FXS)治疗药物zatolmilast的命运，原因是该药物在两项IIb/III期临床试验中未能达到主要终点——这可能会使该公司六年前以5亿美元收购该药物创建者Tetra Therapeutics的交易价值大幅缩水。
盐野义通过FRAXA研究基金会后来发布的一封信向FXS社区通报了这一消息，信中指出zatolmilast在面向成人的EXPERIENCE-301(NCT05358886)和面向青少年的EXPERIENCE-204(NCT05163808)研究中均未能达到各自的终点。两项试验均使用国立卫生研究院工具箱认知电池认知结晶化综合评分(NIH-TCB CCC)作为主要终点，测量在13周后进行。
尽管两项主要终点均未达到，盐野义确实注意到在成人研究中通过次要终点识别出了疗效信号，据报道患者在语言、沟通和日常功能方面有显著改善，根据FXS数值评分量表(NRS)评估。然而，鉴于试验的主要终点未达标，公司认为这一结果"不能作为结论性证据"。FRAXA研究基金会声明指出，仅凭这一疗效信号不太可能使zatolmilast获得监管批准。
盐野义报告称FXS患者通常对该药物耐受良好，且未观察到与治疗相关的新安全信号。
FXS是一种由FMR1基因突变引起的遗传性疾病，该基因编码一种与大脑发育相关的蛋白质。由于疾病的异质性，FXS可能以不同方式影响患者，但许多患者表现出智力障碍，感官问题也很常见。
确定下一步行动
尽管FRAXA研究基金会将这一III期试验结果视为zatolmilast项目的"重大挫折"，但盐野义仍在继续推进该药物的开放标签扩展研究(NCT05367960)，该研究将评估已参加试验并选择继续接受治疗的患者。
这家日本制药公司还将对EXPERIENCE-301和EXPERIENCE-204的结果进行进一步探索性分析，这将有助于确定zatolmilast项目在FXS领域的未来。
该药物又称BPN14770，是一种选择性磷酸二酯酶-4D(PDE4D)抑制剂。Tetra最初设计该药物的目的是通过减少环磷酸腺苷(cAMP)的分解来增强神经元连接和突触可塑性，cAMP是一种关键的次级信使分子和细胞生长驱动因子。
EXPERIENCE项目的结果代表了FXS药物开发领域的又一次失败。监管机构尚未批准专门用于FXS的药物。目前的治疗选择主要集中在通过非药物干预如职业疗法、言语或物理治疗来管理症状，或使用抗抑郁药和抗精神病药等对症管理药物的标签外使用。
最近在FXS领域，Harmony的环二烯CBD制剂ZYN002在一项关键III期试验中失败。然而，Spinogenix的SPG601在IIa期研究中成为第一种能够挽救已建立的静息脑电图异常的药物——表明大脑功能正常化。
zatolmilast的最新数据也可能使盐野义2020年与Tetra Therapeutics的合并交易价值受损，因为zatolmilast是当时交易的核心。然而，如果该药物在FXS领域无法上市，它仍可能具有商业潜力，因为盐野义目前正在阿尔茨海默病和一种称为Jordan综合征的罕见神经发育障碍中进行该药物的试验。
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