想象一下一个世界，在这个世界里，疫苗是一种你可以涂抹在皮肤上的乳膏，而不是医护人员将针头插入你的肌肉中。更棒的是，它完全无痛，不会伴随发热、肿胀、红斑或疼痛的手臂。你不必排队等候接种。而且，它还非常便宜。
多亏了斯坦福大学研究人员对一种几乎每个人皮肤上都存在的细菌的驯化，这一愿景可能会成为现实。
“我们所有人都讨厌针头——每个人都这样。我还没有找到一个不喜欢用乳膏代替注射的人。”
——迈克尔·菲施巴赫（Michael Fischbach），博士，刘（廖）家族教授，生物工程学教授
菲施巴赫说，皮肤是一个糟糕的生活环境。“那里极其干燥，盐分过高，不适合大多数单细胞生物生存，也没有什么可吃的东西。我无法想象有什么东西会愿意在那里生活。”
但一些顽强的微生物确实将其作为栖息地。其中就包括表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis），这是一种通常无害的皮肤定植细菌。
“这些细菌居住在几乎每个人每根毛囊中，”菲施巴赫说。
菲施巴赫表示，免疫学家可能忽视了我们的皮肤定植细菌，因为它们似乎对我们的健康贡献不大。“我们一直认为那里没有什么特别的事情发生。”
事实证明这是错误的。近年来，菲施巴赫和他的同事们发现，免疫系统对表皮葡萄球菌的反应比预期的要强烈得多。
在将于12月11日发表在《自然》杂志上的一项研究中，菲施巴赫和他的同事们重点关注了免疫反应的一个关键方面——抗体的产生。这些特化的蛋白质可以粘附到入侵微生物的特定生化特征上，通常阻止它们进入细胞或不受干扰地通过血液传播到不应该去的地方。每个抗体分子通常针对某个微生物物种或菌株的特定生化特征。
菲施巴赫和博士后学者德尼特·布索班（Djenet Bousbaine），分别是该研究的资深作者和主要作者，以及他们的同事想知道：如果在通常不被表皮葡萄球菌定植的小鼠皮肤上出现这种微生物，小鼠的免疫系统是否会对其产生抗体反应？
（抗体）水平无因？
最初的实验由布索班进行，非常简单：将棉签浸入含有表皮葡萄球菌的试管中。轻轻擦拭正常小鼠的头部——不需要剃毛、冲洗或清洗其皮毛——然后将小鼠放回笼子。在接下来的六周内定期抽取血液，询问：这只小鼠的免疫系统是否产生了任何能与表皮葡萄球菌结合的抗体？
小鼠对表皮葡萄球菌的抗体反应让菲施巴赫感到震惊。“那些抗体的水平缓慢上升，然后更多——再更多。”六周后，抗体浓度达到了常规疫苗接种后的预期水平，并且保持在这一水平。
“这就像小鼠已经接种了疫苗，”菲施巴赫说。它们的抗体反应和对病原体的反应一样强烈和特异。
“同样的情况似乎也自然发生在人类身上，”菲施巴赫说。“我们从献血者那里获得血液样本，发现他们体内针对表皮葡萄球菌的循环抗体水平与我们常规接种疫苗后的水平一样高。”
他说道，这令人困惑：“我们对这些在抗菌屏障——即我们的皮肤——远侧闲逛的共生细菌的强烈免疫反应似乎没有任何目的。”
到底发生了什么？这可能归结为20世纪初诗人罗伯特·弗罗斯特（Robert Frost）的一句话：“好篱笆造就好邻居。”大多数人认为那道篱笆就是皮肤，但菲施巴赫说，它远非完美。如果没有免疫系统的帮助，它很快就会被突破。
“最好的篱笆是那些抗体。它们是免疫系统保护我们免受日常生活中不可避免的割伤、擦伤、划痕和刮痕的方法，”他说。
虽然对感染性病原体的抗体反应只有在病原体侵入体内后才会开始，但对表皮葡萄球菌的反应却是预先发生的，即使在出现问题之前也是如此。这样，如果有必要——比如当皮肤破裂，通常无害的细菌爬进体内试图搭便车穿过我们的血液时——免疫系统就可以做出反应。
工程活疫苗
菲施巴赫的团队逐步将表皮葡萄球菌变成了一种可以局部应用的活疫苗。他们发现，表皮葡萄球菌中最负责引发强大免疫反应的部分是一种名为Aap的蛋白质。这个巨大的树状结构是普通蛋白质大小的五倍，从细菌细胞壁突出。他们认为，它可能暴露了一些最外层的部分给免疫系统中的哨兵细胞，这些细胞定期穿过皮肤，采样毛囊，抓取Aap“叶丛”中摇曳的样本，带回体内展示给其他负责制造适当抗体反应的免疫细胞。
Aap不仅诱导血液中已知为IgG的抗体水平升高，还诱导另一种抗体IgA的水平升高，IgA主要集中在我们的鼻腔和肺部的黏膜衬里上。
“我们在小鼠的鼻子里诱导了IgA，”菲施巴赫说。“导致普通感冒、流感和COVID-19的呼吸道病原体通常通过鼻腔进入我们的身体。常规疫苗无法预防这一点。它们只在病原体进入血液后才起作用。最好是在一开始就阻止它们进入。”
确定Aap是抗体的主要目标后，科学家们寻找将其付诸实践的方法。
“德尼特做了一些巧妙的工程设计，”菲施巴赫说。“她用编码破伤风毒素片段的基因替换了通常在这个巨大树状蛋白的‘叶丛’中展示的成分的基因片段。现在，摇曳在风中的就是这个片段——一个无害的高毒性细菌蛋白片段。”小鼠的免疫系统是否“看到”它并对其产生特异性抗体反应？
研究人员重复了蘸取-涂抹实验，这次使用未改变的表皮葡萄球菌或编码破伤风毒素片段的生物工程表皮葡萄球菌。他们在六周内进行了多次涂抹。涂抹生物工程表皮葡萄球菌的小鼠，而非其他小鼠，产生了极高水平的针对破伤风毒素的抗体。当研究人员随后给小鼠注射致命剂量的破伤风毒素时，所有接受自然表皮葡萄球菌的小鼠都死亡了；而接受改良版本的小鼠则没有症状。
类似的实验中，研究人员将白喉毒素基因片段而不是破伤风毒素基因片段插入Aap的“播放器”，同样诱导了大量针对白喉毒素的抗体。
科学家们最终发现，仅需两到三次涂抹即可在小鼠中产生救命的抗体反应。
他们还通过在非常年轻的小鼠皮肤上定植表皮葡萄球菌，展示了这种细菌的存在（在人类中很常见但在小鼠中不常见）并不会干扰实验治疗激发强烈抗体反应的能力。这表明，菲施巴赫说，我们物种几乎100%的皮肤被表皮葡萄球菌定植，不应影响该构建物在人体中的使用。
妈妈，没有限制
研究人员改变了策略，将破伤风毒素片段在生物反应器中生成，然后化学固定到Aap上，使其点缀在表皮葡萄球菌的表面。令菲施巴赫惊讶的是，这产生了非常强大的抗体反应。菲施巴赫最初认为，随着每次细菌分裂，表面固定的毒素丰度会逐渐稀释，从而逐渐减弱免疫反应。结果恰恰相反。局部应用这种细菌产生的抗体足以保护小鼠免受六倍致死剂量的破伤风毒素。
“我们知道它在小鼠中有效，”菲施巴赫说。“下一步，我们需要证明它在猴子中也有效。这就是我们要做的。”如果一切顺利，他预计这种疫苗接种方法将在两到三年内进入临床试验。
“我们认为这适用于病毒、细菌、真菌和单细胞寄生虫，”他说。“大多数疫苗含有刺激炎症反应的成分，会让你感觉有点不舒服。这些细菌不会这样做。我们预计你不会经历任何炎症。”
加州大学戴维斯分校、国家人类基因组研究所、国家过敏和传染病研究所、国家关节炎和肌肉骨骼及皮肤病研究所的研究人员也参与了这项工作。
该研究得到了美国国立卫生研究院（资助编号5R01AI175642-02、1K99AI180358-01A1、P51OD0111071和F32HL170591-01）、利昂纳·M·和哈里·B·赫尔姆斯利慈善信托基金、陈扎克伯格生物中心、比尔和梅琳达·盖茨基金会、开放慈善项目和斯坦福微生物疗法倡议的支持。
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