镰状细胞病突破：基因编辑成功
波士顿儿童医院
布兰登·巴普蒂斯特（Branden Baptiste）不记得自己在两岁时第一次经历了镰状细胞危机。小学期间，他因疼痛发作频繁进出医院，但并不知道原因。随着年龄的增长，他了解到自己患有镰状细胞病：他的红细胞形成了镰刀形状，卡在血液中，阻止氧气到达组织。
“从12岁开始，情况急剧恶化，”现年20岁的布兰登说。“我每隔一个月就会因危机住院。”他估计每年会错过60天的学校课程。
六年级时，布兰登不得不更换左髋关节，因为髋关节受损，这是他疾病的另一并发症。不久之后，他的右髋关节也进行了更换。2020年，17岁的布兰登遭遇了危及生命的并发症：急性胸综合征（ACS）。布兰登的镰状细胞聚集成团，阻塞了肺部的血管。他非常害怕，拨打了救护车。
“我以为一切都结束了。我无法呼吸。即使稍微吸一口气，也感觉像是有什么东西刺穿了我的肺，”布兰登回忆道。那一年，他又经历了四次ACS发作，导致他错过了整个高二学年的课程。最严重的一次让他住进了重症监护室。
“镰状细胞病的严重程度范围很广，并发症的严重性和频率可能会波动，”马修·希尼博士（Matthew Heeney, MD），布兰登在波士顿儿童医院的长期血液学家说。“不幸的是，布兰登很快就出现了许多慢性并发症，包括影响肾脏、肺、关节和眼睛的器官功能障碍。”
选择基因编辑疗法
大约在这个时候，可能治愈镰状细胞病的基因疗法开始出现。当时担任波士顿儿童医院镰状细胞病项目主任的希尼博士向布兰登提供了两个选项。一个名为GRASP的临床试验将用携带指令的病毒处理他的细胞，使其红细胞产生胎儿血红蛋白。（与“成人”血红蛋白不同，胎儿血红蛋白不会引起镰状变形。）
但由希尼博士领导并在波士顿儿童医院进行的新试验BEACON，由Beam Therapeutics赞助，可以立即让布兰登参加。该试验正在测试基因编辑——迄今为止最精确的基因疗法形式——以提高胎儿血红蛋白的产量。
与传统的基因编辑策略不同，基因编辑策略会在DNA双链中创建切割或断裂，而基因编辑使用酶来纠正基因中的单个错配“字母”，如这段视频所示。布兰登将成为世界上第一个接受基因编辑治疗镰状细胞病的人，也是首批接受这种基因治疗方法的人之一。
布兰登同意冒险。他的症状，尤其是ACS，已经变得难以忍受。他想摆脱这些症状，继续生活。
“我当时想，‘为什么我还待在高中？这个时候我应该已经是大学二年级的学生了，’”他说。
一段充满步骤的旅程
2023年期间，布兰登来到波士顿儿童医院进行了一系列测试，以确保他能够承受基因治疗的严苛过程。到2023年10月，他已经准备好了。第一步是从他的血液中收集造血干细胞，这需要布兰登在波士顿儿童医院停留几天，分两次进行。珍贵的干细胞随后被送往特殊设施进行基因编辑处理。
但在布兰登接受基因编辑的细胞之前，他需要化疗以杀死骨髓中的病变造血干细胞，为处理过的细胞腾出空间。2023年11月底，布兰登再次入住波士顿儿童医院，并于12月5日接受了基因处理的细胞输注。
改变单一DNA碱基（A、C、T或G）可能足以治愈布兰登的镰状细胞病。
下一步是等待处理过的细胞在布兰登的骨髓中定居并开始生产血细胞。这让他在医院里又住了几周。
“我没事。我只是觉得无聊，”布兰登说。“我在等我的血液恢复。”当妈妈、弟弟、妹妹、女朋友及其家人不在身边陪伴他时，他会用PlayStation打游戏，看Netflix剧集《金装律师》的所有八季。
“护士们对我非常好，把我当作朋友一样对待，”他说。“干细胞移植诊所里的每个人都非常友好，非常幽默。”
“我在各方面都能正常运作”
布兰登提前回家让家人惊喜不已，他在平安夜回到了家。
“每个人都很惊讶，”他说。“最初，他们告诉我我会在医院住两个月，结果20天就出院了。连医生都感到震惊。”
自输注以来，布兰登一直感觉良好，并表示他已经停用了所有镰状细胞病的药物。“在我看来，我是完美的。以前我从未感觉良好——以前所谓的‘良好’只是我能忍受的中度疼痛。现在我不仅仅是感觉良好，而是各方面都能正常运作。”
他在1月份完成了高中学业，计划今年秋季进入社区学院学习，然后转到四年制大学攻读土木工程。在此之前，他打算工作，最近在运输安全管理局（TSA）找到了一份机场安检员的工作。
“我觉得身体状况足够好，可以胜任这份工作，”布兰登说。“以前由于经常住院，我从未认真工作过。”
布兰登生活中的另一个重大变化是他现在可以锻炼了。“我以前总是尝试锻炼，但每一个小动作都会引起关节疼痛，疲劳也会导致疼痛，”他说。“现在我每天去健身房，做有氧运动和举重。”
接下来的15年里，布兰登将由波士顿儿童医院的基因治疗项目密切监测。BEACON试验仍在继续。早期结果令人鼓舞：在第一批接受治疗的患者中，基因编辑似乎安全，提高了胎儿血红蛋白水平，改善了贫血。希尼博士于12月7日在圣地亚哥举行的美国血液学会年会上展示了这些结果。
“这种治疗对布兰登来说确实是变革性的，”希尼博士说。“不仅他的血细胞计数和疾病活动指标基本恢复正常，而且他现在可以完成大多数人认为理所当然的日常活动，并尝试以前无法触及的新体验。看到他设定一年或两年前似乎不可能实现的目标，真是令人高兴。”
披露：马修·希尼博士曾作为顾问为Beam Therapeutics提供财务补偿。
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