宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员首次利用从胶质母细胞瘤（GBM）患者的肿瘤中培养的类器官，准确地模拟了患者对嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的实时反应。研究人员从接受手术治疗复发性胶质母细胞瘤的患者中提取肿瘤组织，创建了类器官，并在临床试验期间与患者治疗同步进行了治疗。
研究结果证实，类器官对治疗的反应与患者脑内实际肿瘤的反应一致，因此如果肿瘤衍生类器官在治疗后缩小，那么患者的实际肿瘤也会缩小。“由于我们不能定期进行脑部活检，而且在MRI影像上很难区分肿瘤生长和治疗相关炎症，因此很难测量GBM患者对治疗的反应，”神经科学教授Hongjun Song博士说，“这些类器官能够非常准确地反映患者脑内的情况，我们希望它们未来可以用于‘了解’每个患者独特而复杂的肿瘤，并快速确定哪些疗法对他们最有效，实现个性化医疗。”
Song是该团队在《细胞干细胞》杂志上发表的论文的共同资深作者，论文题目为“患者衍生胶质母细胞瘤类器官作为评估临床CAR-T细胞疗法反应的实时替身”，文中写道：“据我们所知，这是首次设计独特的临床试验，在患者治疗的同时进行匹配的类器官相关研究……这些数据为未来应用GBM类器官作为替身测试治疗反应奠定了基础，有助于分层患者进行临床试验并优先选择潜在的个性化治疗方案。”
胶质母细胞瘤是成人中最常见且最具侵袭性的恶性脑肿瘤。患者通常在诊断后的12至18个月内死亡。尽管经过数十年的研究，目前仍没有已知的治愈方法，批准的治疗方法如手术、放疗和化疗在延长生存期方面效果有限。
“胶质母细胞瘤之所以难以治疗，原因之一是肿瘤非常复杂，由多种不同类型的癌细胞、免疫细胞、血管和其他组织组成，”研究的共同资深作者、神经科学教授兼再生医学研究所副所长Guo-li Ming博士说。
CAR-T细胞疗法通过重新编程患者的T细胞来寻找并摧毁特定类型的癌细胞。虽然这种疗法已被FDA批准用于治疗几种血液癌症，但研究人员在工程化细胞以成功寻找并杀死实体肿瘤（如胶质母细胞瘤）方面遇到了困难。最近的研究表明，针对两种脑肿瘤相关蛋白而非一种的CAR-T细胞疗法可能是减少复发性胶质母细胞瘤患者实体肿瘤生长的有效策略。
作者指出：“免疫疗法，尤其是针对像GBM这样的实体肿瘤的CAR-T细胞疗法，由于组织异质性和复杂的免疫抑制肿瘤微环境而面临重大挑战。我们克服这些挑战的能力受到缺乏忠实复制体内微环境的实验模型的限制。”患者肿瘤衍生类器官作为癌症研究的重要工具越来越受到认可，与细胞系或异种移植模型相比，它们提供了更准确和生理学上的患者肿瘤表示。然而，他们指出，“虽然存在肿瘤类器官模型，但这些类器官尚未在临床环境中实时用于辅助解读治疗反应，特别是对于中枢神经系统（CNS）肿瘤。”相反，他们评论道，“肿瘤类器官主要用于回顾性研究，而没有直接应用于时间匹配的患者治疗。”
胶质母细胞瘤的首选治疗方法是手术切除尽可能多的肿瘤。在新报告的研究中，研究人员从六名参与双靶点CAR-T细胞疗法I期临床试验的复发性胶质母细胞瘤患者中创建了类器官。实验室培养足够多的癌细胞进行治疗测试可能需要几个月的时间，而类器官可以在2至3周内生成，此时患者正在术后恢复，尚未开始CAR-T细胞疗法。
团队进一步指出：“我们之前的详细表征显示，患者衍生的GBM类器官在体外与患者GBM在体内的许多特征相似，包括肿瘤间异质性、细胞状态多样性、转录组和基因组突变景观，以及重要的是，肿瘤微环境。”Ming还提到：“通过从患者实际肿瘤的小块组织中生长类器官，而不是单一类型的癌细胞，我们可以模拟肿瘤在患者体内的存在方式及其生长的‘微环境’，这是其他GBM模型的主要局限性。”
作为临床试验的一部分，患者在术后2至4周接受了CAR-T细胞疗法。同时，CAR-T细胞治疗也施用于患者的类器官。“我们设计了一种独特的临床试验范式，即在患者体内和体外从同一患者衍生的GBM类器官中平行使用自体CAR-T细胞，”研究人员解释道。
他们发现，类器官中的治疗反应与患者肿瘤的反应相关。当患者的类器官显示出T细胞破坏癌细胞时，患者的MRI影像显示肿瘤大小减小，脑脊液中CAR阳性T细胞的存在增加，表明疗法达到了目标。CAR-T细胞疗法治疗GBM的一个常见问题是神经毒性，当有毒物质改变神经系统活动时会发生这种情况，可能会破坏或杀死脑细胞。研究人员还发现，类器官和患者脑脊液中的免疫细胞因子水平相似，这些细胞因子指示毒性。治疗结束后一周，这两者的水平均下降，这表明类器官还可以准确模拟患者发生神经毒性的风险，帮助医生确定使用多少剂量的CAR-T细胞。
作者写道：“我们的研究表明，各种参数，包括体外GBM类器官的裂解程度和体内CAR-T细胞的植入时间，以及体外和患者脑脊液中的细胞因子释放时间，都表现出极好的相关性。更重要的是，我们对体外GBM类器官的实时分析为患者治疗反应提供了额外和关键的见解。”
共同资深作者Donald M. O'Rourke博士，神经外科John Templeton Jr.教授及艾布拉姆森癌症中心胶质母细胞瘤转化研究中心主任表示：“这项研究显示，我们的GBM类器官是了解用CAR-T细胞疗法治疗脑肿瘤时究竟发生了什么的强大而准确的工具……我们希望不仅将其用于临床，以个性化患者治疗，还利用类器官深化我们如何智胜并摧毁这种复杂而致命的癌症的理解。”
在论文中，研究团队总结道：“我们的概念验证研究采用了一种新颖的临床试验设计，初步成功地将体外GBM类器官的反应与体内患者的反应相关联。”他们建议，其结果可以推动未来应用GBM类器官测试患者对治疗的反应，帮助选择最合适的个性化疗法，并分层患者进行临床试验。“例如，未来可能可以从多种选项中选择最佳的CAR-T细胞疗法或从多个候选药物中选择，”他们指出。“鉴于GBM和复发性GBM患者的生存期较短，这种方法对于治疗这种毁灭性疾病至关重要。”
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