Insilico Medicine利用其全面的生成化学引擎Chemistry42发现了新的肠道特异性PHD抑制剂，该抑制剂有望修复肠道黏膜屏障并调节免疫反应，用于治疗炎症性肠病（IBD）。炎症性肠病（IBD）主要由溃疡性结肠炎和克罗恩病组成，是一组令人痛苦的自身免疫性疾病，还会增加结肠炎相关癌症的风险。目前，IBD的标准治疗主要是抗炎药物，但效果有限且不可避免地有副作用，因此数百万IBD患者寻求替代治疗方法。最近的研究表明，黏膜愈合的成功与预后的改善有关，使黏膜愈合成为IBD患者疾病活动越来越被接受的衡量标准。
最近，Insilico Medicine的科学家们利用全面的生成化学引擎Chemistry42发现了新型肠道限制性PHD抑制剂，显示出修复肠道黏膜屏障和调节IBD中免疫反应的潜力。该研究发表在《自然生物技术》上，强调了Chemistry42及其子模块在支持药物候选设计和优化中的作用。这项研究突显了先进的人工智能技术在加速满足迫切临床需求方面的潜力。
“我们在2019年发表了第一篇《自然生物技术》论文后，Insilico获得了3700万美元的第一轮大额融资。这一里程碑使我们能够开始自己的药物发现工作。迄今为止，在Pharma.AI平台的支持下，我们已经提名了21个临床前候选药物，其中10个分子获得了IND批准进行临床试验。最先进的IPF项目已经完成了IIa期的安全性和初步疗效研究，该项目的研发历程也发表在《自然生物技术》上。PHD项目进一步证明了Insilico将有价值的项目持续推进到临床阶段的能力。在这项研究中，我们仅用了不到12个月就提名了临床前候选药物，论文详细记录了我们的研究过程和临床前验证结果。在论文审查过程中，我们还在澳大利亚和中国完成了I期临床试验。我们期待在未来不久与行业分享临床数据。”Insilico Medicine的创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov说。
Insilico通过专注于开发不仅减少肠道炎症还能促进上皮修复的疗法开始了这项研究。研究人员使用PandaOmics（一种商业化的生物学研究AI引擎）确定并优先考虑HIF-PHD作为IBD的治疗靶点。然后，Insilico利用Chemistry42及其子模块，包括生成化学、Alchemistry和ADMET分析模块来设计具有理想特性的PHD抑制剂。
作为一个起点，Insilico利用Chemistry42的基于结构的生成化学模块，通过预先建立一个优先片段和六个关键药理学点，基于已报告的PHD复合物结构启动片段生长。他们通过增强新颖性和合成可用性过滤器生成并筛选出具有前景活性的命中化合物。
科学家们随后使用结构-活性关系（SAR）分析优化潜在候选药物的特性。他们通过Alchemistry计算PHD2-配体复合物的结合自由能估计值来评估生成化合物的效力，并通过ADMET模块收集关键预测特性，如溶解度和渗透性，以获得系统暴露最小化的候选药物。最终，ISM5411作为一种强效的PHD特异性抑制剂被成功获得。
该化合物在临床前研究中表现出肠道限制性药代动力学（PK）特征和良好的安全性。在多种实验性结肠炎模型中，ISM5411通过恢复肠道屏障功能和减少肠道炎症，在较低剂量下显示出显著的抗结肠炎活性，而不会产生通常与PHD抑制相关的全身副作用。基于这些研究，ISM5411在项目启动后约12个月内，经过115个分子的合成和筛选，被提名为IBD项目的临床前候选化合物。
截至本文发表时，ISM5411用于治疗IBD的两项I期临床试验正在澳大利亚和中国平行进行。正在进行的研究旨在评估ISM5411在健康受试者中递增口服剂量的安全性、耐受性、药代动力学和食物效应，两个研究的最后一名受试者均已退出。为了进一步评估ISM5411在更广泛人群中的应用，Insilico计划在全球多中心开展针对溃疡性结肠炎患者的初步概念验证疗效研究。
除了这篇论文，Insilico还在2024年初发表了一篇《自然生物技术》论文，介绍了从AI算法到ISM001_055的II期临床试验的整个研发历程，这是该公司主要药物管线，其目标和结构均通过AI发现和设计。随后，Insilico宣布了IIa期试验的初步阳性结果，ISM001_055在所有剂量水平上显示出良好的安全性和耐受性，仅12周内即表现出剂量依赖性的用力肺活量（FVC）响应。
2016年，Insilico首次在同行评审期刊中描述了使用生成AI设计新分子的概念，奠定了商业化Pharma.AI平台的基础。自那时以来，Insilico不断将技术突破整合到Pharma.AI平台中，目前该平台是一个涵盖生物学、化学、药物开发和科学研究的生成AI驱动解决方案。凭借Pharma.AI平台，Insilico自2021年以来在其超过30个资产的综合组合中提名了21个临床前候选药物，并获得了10个分子的IND批准。
关于Insilico Medicine
Insilico Medicine是一家全球性的临床阶段生物技术公司，由生成AI驱动，连接生物学、化学和临床试验分析，使用下一代AI系统。该公司开发了利用深度生成模型、强化学习、变换器和其他现代机器学习技术的AI平台，用于新靶点的发现和生成具有理想特性的新分子结构。Insilico Medicine正在开发突破性解决方案，以发现和开发用于癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、传染病、自身免疫性疾病和衰老相关疾病的创新药物。
www.insilico.com
参考文献
[1] Fu, Y. et al. Intestinal mucosal barrier repair and immune regulation with an AI-developed gut-restricted PHD inhibitor. Nat. Biotechnol.
[2] Ren, F. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat. Biotechnol. (2024).
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