25年前预计会患阿尔茨海默病 为何他至今安然无恙？

He Was Expected to Get Alzheimer’s 25 Years Ago. Why Hasn’t He? - The New York Times

科学家正在探寻道格·惠特尼（Doug Whitney）生物学中的保护机制，这种机制使他免于痴呆症困扰，希望由此找到治疗或预防阿尔茨海默病的新方法。惠特尼携带一种罕见基因突变，理论上应使其在50岁出头就罹患阿尔茨海默病，但他却比预期多保持了至少25年的认知健康。

2025年3月的一个黎明前，道格·惠特尼走进距家2000英里外的医疗中心，从一位温文尔雅的退休人士转变为超常的研究对象。医生首先将针头插入他背部提取脑脊液——研究护士称之为含珍贵生物信息的“液体黄金”。随后采集了皮肤细胞样本，接着注射放射性示踪剂并进行30分钟的脑部扫描，过程中需佩戴热塑面罩保持静止。之后又进行第二轮示踪剂注射和扫描。在圣路易斯华盛顿大学为期三天的访问中，他还接受了认知评估、神经学检查以及多次抽血分析。

14年来，惠特尼先生一直是科学家细致研究的焦点。他定期从华盛顿州波特奥查德的家中前往圣路易斯，原因并非患病，而是本应患病。这位76岁的老人堪称科学界的独角兽，可能为全球最致命疾病之一提供关键答案。他携带的罕见基因突变本应使其在40多岁晚期或50岁出头就患上阿尔茨海默病，并可能在十年内死亡。

他的母亲和13个兄弟姐妹中的9人皆在壮年罹患阿尔茨海默病后去世，长兄及其他多代亲属亦未能幸免。这是美国已知携带致病突变规模最大的家族。“历史上从未有人躲过这一劫”，惠特尼先生说。但奇迹发生了——某种机制使他摆脱了基因宿命，比预期多保持了至少25年的认知健康。

科学家正探寻其生物学“秘密配方”的构成。若能发现该机制，或可开发出预防、治疗甚至治愈阿尔茨海默病的药物或基因疗法。尽管数十年努力仍使研究者受挫，但这一目标始终未变。“这是个惊人案例”，加州大学圣塔芭芭拉分校神经科学家肯尼思·科西克博士评价道，“其中蕴含的答案和提出的问题都具有重大意义”。

经过多年研究，科学家们正逐步揭示惠特尼先生基因、分子与环境因素的独特组合。阿尔茨海默病困扰着约700万美国人及全球3200万人。多数病例直接病因不明，症状多在65岁后出现。然而约1%的病例由三种基因突变之一引发，携带者几乎必然发展为早发性阿尔茨海默病，且病情常快速恶化致死。由于遗传性早发性阿尔茨海默病与典型晚发病例高度相似，研究这些家族可获得重要洞见。“当今关于阿尔茨海默病的几乎所有认知都源于这些罕见突变”，科西克博士指出。

“我本该病倒了”

惠特尼家族携带最罕见的早老素2（Presenilin 2）突变，可追溯至18世纪定居伏尔加河畔的德裔移民。该家族（根植于俄克拉荷马农田）的突变携带者通常在44至53岁间出现记忆和思维问题。惠特尼50岁时，妻子艾昂（Ione）与两个孩子开始密切观察症状。早在1970年代初，当惠特尼母亲突然忘记如何制作感恩节南瓜派时，夫妇便得知其亲属的阿尔茨海默病具有遗传性，彼时他们正期待第一个孩子降生。“我无比愤怒，对道格、对世界都愤怒，这太不公平了”，艾昂回忆道。

惠特尼先生在海军服役二十年的经历造就了其沉静性格，他冷静回应：“我们有选择权：你可一生愤怒，或放弃这个孩子？还是选择享受生活组建家庭？”艾昂的愤怒逐渐消散，接受了丈夫的态度：“道格的观点是，没出现症状前无需担忧”。当他达到母亲和兄弟去世的55岁时，家人更加警惕。“‘爸爸状态如何？’”子女每次来电都这样询问。“‘我没发现异常’”，惠特尼夫人回答。她回忆道：“当他60岁时，我们才真正松了口气”。

随后表亲加里·雷西威格（Gary Reiswig）联系他们，称正撰写家族书籍，并透露研究人员正招募早发性阿尔茨海默病突变家族成员参与研究。惠特尼同意接受基因检测，自认未携带突变。但在62岁生日当天，结果证实他确为携带者。“我哑口无言”，他说，“那时我至少已超过预期发病年龄10至12年”。

圣路易斯华盛顿大学主导“显性遗传阿尔茨海默病网络”（DIAN）的神经科医生兰德尔·贝特曼博士同样震惊。“我们反复检测三次”，他说，“实在难以相信结果呈阳性”。年复一年，惠特尼持续保持认知能力未受损的状态，令研究人员愈发困惑。他继续在军事承包商处从事潜艇维护程序编制工作。“我们百思不得其解”，贝特曼博士说，“他依然状态良好，正常工作，照常驾车”。团队开始探寻保护机制，“我们提出各种疯狂想法”，贝特曼博士坦言，“凡能想到的检测都尝试了”，包括童年经历、工作史和环境暴露的问卷调查。“我们几乎是倾囊而出”，他形容道。

逃脱基因宿命

科学家将惠特尼先生称为阿尔茨海默病“逃脱者”。目前全球仅确认另两名对早发性痴呆具有抵抗力的案例，均携带早老素1突变，来自哥伦比亚一个大家族。两人认知能力保持正常超过预期二十年，最终在70多岁死于其他疾病。

阿尔茨海默病的特征是脑内两种蛋白异常积累：淀粉样蛋白（症状出现前至少20年就开始形成斑块）和tau蛋白（淀粉样蛋白积累后形成缠结）。后者与认知衰退关联更为密切。波士顿大学神经心理学家亚凯尔·奎罗兹博士指出，两名哥伦比亚“逃脱者”的大脑充满淀粉样蛋白，但阿尔茨海默病相关脑区tau蛋白极少。她与其他科学家认为，哥伦比亚女性受保护源于携带两份极其罕见的“基督城突变”（Christchurch mutation）基因变体；男性抵抗力可能来自名为RELN-COLBOS的另一变体。不过并非所有阿尔茨海默病研究者都确信这些突变在案例中起到保护作用。

斯坦福大学医学院研究阿尔茨海默病遗传学的神经科医生迈克尔·格雷修斯博士指出，若无类似案例对照，仅凭单一研究对象难以确定保护性突变。“仅凭一个样本无法从每个人数百万的基因变体中筛选出关键因素”，格雷修斯博士说，其实验室正在分析哥伦比亚案例数据。但他强调，“这些罕见受保护个体蕴含提供关键新见解的巨大潜力”。

圣路易斯华盛顿大学神经科医生豪尔赫·利布莱-盖拉博士（共同撰写惠特尼案例最新研究）表示，惠特尼先生大脑充满淀粉样蛋白——因其寿命远超家族其他携带者，含量可能更高——但tau蛋白极少。“他具有抵抗tau蛋白聚集和扩散的能力”，利布莱-盖拉博士说，“这正是其抵抗力的来源”。惠特尼仅左枕叶区域存在tau蛋白积累，该区域涉及视觉空间功能，在阿尔茨海默病中作用较小。奎罗兹博士补充，哥伦比亚女性的tau蛋白同样积累在该区域，案例证明“淀粉样蛋白病理存在时未必伴随tau蛋白异常，仅淀粉样蛋白不足以致病”。确定淀粉样蛋白积累向tau蛋白转化的中断机制，可能为治疗提供新路径。“他们已证实淀粉样蛋白与tau缠结的解耦，此时痴呆得以避免”，科西克博士在审阅惠特尼研究后表示，“科学突破正蕴藏于此”。

线索浮现

破解惠特尼抵抗力之谜揭示了错综复杂的神经学机制。其DNA中存在数个患病亲属所无的基因变体，其中三个可能涉及神经炎症或tau病理的突变最受关注。惠特尼的免疫系统反应低于其他突变携带者，利布莱-盖拉博士解释道，这可能通过避免对淀粉样蛋白过度反应而提供保护。更令人惊讶的发现是：惠特尼体内热休克蛋白过量，这类蛋白可防止其他蛋白错误折叠——此缺陷与多种神经系统疾病相关。“你的水平显著高于预期”，利布莱-盖拉博士告知他，“这些蛋白可能阻止了错误折叠蛋白（尤其是tau蛋白）在脑内扩散”。

研究人员推测，惠特尼在海军服役期间长期在蒸汽船机舱工作，可能促成了热休克蛋白积累。“那里温度常达华氏110度（约43摄氏度），持续四小时”，惠特尼回忆，“我们流汗如雨”，热到有时需用软管冲洗降温。所有这些因素，可能与其他未发现因素共同作用保护了他。贝特曼博士将团队最新发表的研究描述为“行动号召”，旨在“吸引其他研究者关注这位关键人物和重要案例，合力破解谜题”。

跨代际谜题

研究人员同样关注惠特尼的儿子布莱恩（Brian），他从父亲处遗传了该突变。53岁的布莱恩在华盛顿州曼森经营地板商店并担任志愿消防员，认知能力仍保持健康。贝特曼博士指出，他未继承父亲可能具有的保护性基因变体，也未经历同样的长期高温暴露。他可能受益于DIAN主导临床试验中的抗淀粉样蛋白药物。近期研究显示，在73名试验参与者中，接受抗淀粉样蛋白药物最久者（平均8年）的认知问题风险比未用药者低50%。研究者无法透露布莱恩是否属早期阶段用药的22人之一，但后续阶段他确实接受了该药物，目前正接受另一种药物的静脉输注。

“为何我仍无症状？”布莱恩自问，“是因为像父亲？还是药物治疗？”他深知同龄表亲50岁发病后需搬去亲属家，并在制造岗位上寻求特殊安排。布莱恩通过文字游戏和数独保持思维敏锐：“有时状态不佳忘了人名会担忧”，他说，“但自我测试后通常能记起”。不过他表示：“总体上我不每日纠结此事，早期确实焦虑，但现在已能坦然面对”。

这种态度似乎影响了他15岁的女儿。尽管父母未强调家族病史，女儿目睹过护士上门输液，也陪同父亲前往圣路易斯。她告诉父母自己不畏惧18岁后接受基因检测，若呈阳性愿参与研究。“能参与阿尔茨海默病研究，我们心怀感激”，布莱恩说。部分亲属则不愿讨论该病。“家族中有人拒绝谈论”，艾昂说，“公开医疗信息很困难，因为人人自有一套理论——比如‘只要饮食健康就不会得病’”。但她强调：“必须有人发声，若人人闭门独自应对，我们将永无进展”。

惠特尼夫妇的奉献精神如此之深，75岁的艾昂甚至制作了挂于研究者办公室的被子。“这是回馈人类的机会”，布莱恩说，“参与研究固然可怕，但身处共同经历者的社群中，反而有种解脱感”。

惠特尼在圣路易斯近期检测中向利布莱-盖拉博士表示，除偶尔遗忘人名和近期事件外未遇困难。认知评估中他准确作答：被问及谎言与错误的区别时，他答道“错误通常无意，谎言通常有意”。利布莱-盖拉博士后续表示，与四年前相比，惠特尼认知评分无显著下降，轻微波动可能源于年龄。部分测试分数甚至提升，因评分本会波动。唯视觉空间功能测试成绩持续下滑，可能反映该技能关联脑区的tau蛋白积累。利布莱-盖拉博士指出，其表现远超同突变亲属（多数更年轻）。“当亲属达到家族典型发病年龄时”，他说，“衰退便显现且通常持续”。

贝特曼博士坦言，科学家尚未找到惠特尼的“关键保护因子”，但探索不会停止。保护道格·惠特尼的谜题价值非凡，必须破解。

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