药物设计，通常被称为理性药物设计或简称为理性设计，是基于对生物靶点的了解而寻找新药物的创造性过程。药物通常是一种有机小分子，能够激活或抑制蛋白质等生物分子的功能，从而为患者带来治疗益处。从最基本的意义上讲，药物设计涉及设计与生物分子靶点在形状和电荷上互补的分子，因此能够与靶点结合。药物设计通常但不一定依赖于计算机建模技术。这种建模有时被称为计算机辅助药物设计。最后，依赖于生物分子靶点三维结构知识的药物设计被称为基于结构的药物设计。除了小分子外，包括肽类和特别是治疗性抗体在内的生物制药也是一类日益重要的药物，同时已经开发出用于提高这些基于蛋白质的治疗药物的亲和力、选择性和稳定性的计算方法。
定义
药物设计这一短语与配体设计（即设计将紧密结合其靶点的分子）相似。尽管预测结合亲和力的设计技术相当成功，但在配体成为安全有效的药物之前，必须首先优化许多其他特性，如生物利用度、代谢半衰期和副作用。这些其他特性通常难以通过理性设计技术预测。
由于高淘汰率，特别是在药物开发的临床阶段，越来越多的注意力在药物设计过程早期集中在选择其理化特性预测会在开发过程中产生较少并发症的候选药物，因此更有可能导致获批上市的药物。此外，体外实验结合计算方法在早期药物发现中越来越常用于选择具有更有利的ADME（吸收、分布、代谢和排泄）和毒理学特征的化合物。
药物靶点
生物分子靶点（最常见的是蛋白质或核酸）是与特定疾病状况或病理或微生物病原体的感染性或存活相关的特定代谢或信号通路中的关键分子。潜在的药物靶点不一定是致病的，但必须按定义是疾病修饰的。在某些情况下，将设计小分子以增强或抑制特定疾病修饰通路中的靶点功能。将设计与靶点结合位点互补的小分子（例如受体激动剂、拮抗剂、逆向激动剂或调节剂；酶激活剂或抑制剂；或离子通道开启剂或阻断剂）。小分子（药物）可以设计为不影响任何其他重要的"脱靶"分子（通常称为反靶点），因为药物与脱靶分子的相互作用可能导致不良副作用。由于结合位点的相似性，通过序列同源性鉴定的密切相关的靶点具有最高的交叉反应机会，因此副作用潜力最高。
最常见的是，药物是通过化学合成产生的有机小分子，但通过生物过程产生的生物聚合物基药物（也称为生物制药）正变得越来越普遍。此外，基于mRNA的基因沉默技术可能具有治疗应用。例如，基于mRNA的纳米药物可以简化和加速药物开发过程，实现免疫刺激分子的瞬时和局部表达。体外转录（IVT）mRNA允许通过血液或替代途径递送到各种可接触的细胞类型。使用IVT mRNA的目的是将特定遗传信息传递到人的细胞中，主要目标是预防或改变特定疾病。
药物发现
表型药物发现
表型药物发现是一种传统药物发现方法，也称为前向药理学或经典药理学。它使用表型筛选过程对合成小分子、天然产物或化学库中的提取物集合进行筛选，以确定表现出有益治疗效果的物质。这种方法首先发现药物的体内或体外功能活性（如提取药物或天然产物），然后进行靶点鉴定。表型发现使用实用且与靶点无关的方法生成初始先导化合物，旨在发现通过新型药物机制发挥作用的药理活性化合物和治疗药物。这种方法允许探索疾病表型，为未知、复杂或多因素起源的疾病状况寻找潜在治疗方法，其中对分子靶点的理解不足以进行有效干预。
理性药物发现
理性药物设计（也称为逆向药理学）从一个假设开始，即调节特定生物靶点可能具有治疗价值。为了将生物分子选为药物靶点，需要两方面的基本信息。第一是调节靶点将改变疾病的证据。这种知识可能来自例如显示生物靶点突变与某些疾病状态相关的疾病连锁研究。第二是靶点能够与小分子结合，并且其活性可以被小分子调节。
一旦确定了合适的靶点，靶点通常被克隆、生产和纯化。纯化的蛋白质随后用于建立筛选测定。此外，靶点的三维结构可能被确定。
通过筛选潜在药物化合物库来开始寻找与靶点结合的小分子。这可以通过使用筛选测定（"湿筛"）来完成。此外，如果靶点的结构可用，则可以对候选药物进行虚拟筛选。理想情况下，候选药物化合物应该是"类药的"，即它们应具有预测会导致口服生物利用度、足够的化学和代谢稳定性以及最小毒性效应的特性。有几种方法可用于估计类药性，如里宾斯基五规则和一系列评分方法，如亲脂效率。科学文献中也提出了几种预测药物代谢的方法。
由于在设计过程中必须同时优化大量的药物特性，有时会采用多目标优化技术。最后，由于当前预测活性方法的局限性，药物设计仍然在很大程度上依赖于意外发现和有限理性。
计算机辅助药物设计
药物设计的最基本目标是预测给定分子是否会与靶点结合以及如果会结合，其强度如何。分子力学或分子动力学最常用于估计小分子与其生物靶点之间的分子间相互作用的强度。这些方法也用于预测小分子的构象以及模拟小分子与靶点结合时靶点可能发生的构象变化。半经验、从头量子化学方法或密度泛函理论通常用于为分子力学计算提供优化参数，并提供药物候选物的电子特性（静电势、极化率等）的估计，这些特性将影响结合亲和力。
分子力学方法也可用于提供结合亲和力的半定量预测。此外，基于知识的评分函数可用于提供结合亲和力估计。这些方法使用线性回归、机器学习、神经网络或其他统计技术，通过将实验亲和力拟合到计算得出的小分子与靶点之间的相互作用能量来推导预测性结合亲和力方程。
理想情况下，计算方法将能够在合成化合物之前预测亲和力，因此理论上只需要合成一种化合物，节省大量时间和成本。现实是目前的计算方法不完美，充其量只能提供定性准确的亲和力估计。实际上，在发现最佳药物之前，通常需要经过几次设计、合成和测试的迭代。计算方法通过减少所需的迭代次数加速了发现过程，并且经常提供了新颖的结构。
计算机辅助药物设计可用于药物发现的以下任何阶段：
- 使用虚拟筛选（基于结构或基于配体的设计）进行苗头化合物识别
- 先导化合物优化（基于结构的设计、QSAR等）的亲和力和选择性
- 在保持亲和力的同时优化其他药物特性
为了克服最近评分函数对结合亲和力预测不足的问题，使用蛋白质-配体相互作用和化合物3D结构信息进行分析。对于基于结构的药物设计，已开发了几种专注于蛋白质-配体相互作用的筛选后分析方法，以提高富集度并有效挖掘潜在候选物：
- 共识评分
- 通过多个评分函数的投票选择候选物
- 可能失去蛋白质-配体结构信息与评分标准之间的关系
- 聚类分析
- 根据蛋白质-配体3D信息表示和聚类候选物
- 需要有意义地表示蛋白质-配体相互作用
类型
药物发现周期突出显示了基于配体（间接）和基于结构（直接）的药物设计策略。药物设计主要有两种类型。第一种被称为基于配体的药物设计，第二种是基于结构的药物设计。
基于配体的
基于配体的药物设计（或间接药物设计）依赖于了解与感兴趣生物靶点结合的其他分子。这些其他分子可用于导出药效团模型，该模型定义了分子必须具有的与靶点结合的最低必要结构特征。可以基于对其结合的知识建立生物靶点的模型，然后该模型可用于设计与靶点相互作用的新分子实体。或者，可以推导出定量构效关系（QSAR），其中计算出的分子特性和实验确定的生物活性之间存在相关性。这些QSAR关系反过来可用于预测新类似物的活性。
基于结构的
基于结构的药物设计（或直接药物设计）依赖于通过X射线晶体学或NMR波谱学等方法获得的生物靶点的三维结构。如果靶点的实验结构不可用，则可以根据相关蛋白质的实验结构创建同源模型。使用生物靶点的结构，可以使用交互式图形和药物化学家的直觉设计预计以高亲和力和选择性与靶点结合的候选药物。或者，可以使用各种自动计算程序来提出新的药物候选物。
当前基于结构的药物设计方法大致可分为三大类。第一种方法是通过搜索包含大量3D结构小分子的数据库，使用快速近似对接程序找到适合受体结合口袋的分子，从而为给定受体识别新的配体。这种方法被称为虚拟筛选。
第二类是从头设计新的配体。在这种方法中，配体分子通过逐步组装小片段在结合口袋的约束下构建。这些片段可以是单个原子或分子片段。这种方法的关键优势是能够建议数据库中不存在的新型结构。第三种方法是通过在结合腔内评估提出的类似物来优化已知配体。
结合位点识别
结合位点识别是基于结构设计的第一步。如果靶点或足够相似的同源物的结构在存在结合配体的情况下确定，则配体应在结构中可见，在这种情况下，结合位点的位置是显而易见的。然而，可能存在未被占据的别构结合位点，这些位点可能也很重要。此外，可能只有脱辅基蛋白（无配体的蛋白质）结构可用，可靠地识别具有高亲和力结合配体潜力的未被占据位点并非易事。简而言之，结合位点识别通常依赖于识别蛋白质上可以容纳药物大小分子的凹面，这些分子还具有适当的"热点"（疏水表面、氢键位点等），这些热点驱动配体结合。
评分函数
基于结构的药物设计试图利用蛋白质结构作为设计新配体的基础，应用分子识别原理。通常希望选择性高亲和力结合靶点，因为它导致更有效的药物且副作用更少。因此，设计或获取潜在新配体的最重要原则之一是预测特定配体与其靶点（和已知反靶点）的结合亲和力，并将预测的亲和力用作选择标准。
早期用于描述配体与受体结合能的通用经验评分函数由Böhm开发。这种经验评分函数的形式为：
ΔGbind = ΔG0 + ΔGhbΣh-bonds + ΔGionicΣionic-int + ΔGlipophilic|A| + ΔGrotNROT
其中：
- ΔG0 —— 经验导出的偏移量，部分对应于配体结合时平移和旋转熵的整体损失。
- ΔGhb —— 氢键贡献
- ΔGionic —— 离子相互作用贡献
- ΔGlip —— 疏水相互作用贡献，其中|Alipo|是配体和受体之间疏水接触的表面积
- ΔGrot —— 由于配体中可旋转键在结合时冻结而导致的熵惩罚
更一般的热力学"主"方程如下：
ΔGbind = -RT ln Kd
Kd = 配体/[复合物]
ΔGbind = ΔG脱溶剂化 + ΔG运动 + ΔG构型 + ΔG相互作用
其中：
- 脱溶剂化 —— 将配体从溶剂中移除的焓惩罚
- 运动 —— 配体与其受体结合时自由度减少的熵惩罚
- 构型 —— 将配体置于其"活性"构象所需的构象应变能
- 相互作用 —— 用受体"再溶剂化"配体的焓增益
基本思想是总体结合自由能可以分解为结合过程中重要的独立组成部分。每个组分反映了配体与其靶受体结合过程中自由能的某种变化。主方程是这些组分的线性组合。根据吉布斯自由能方程，建立了解离平衡常数Kd与自由能组分之间的关系。
各种计算方法用于估计主方程的每个组分。例如，配体结合时极性表面积的变化可用于估计脱溶剂化能。配体结合时冻结的可旋转键数量与运动项成正比。构型或应变能可以使用分子力学计算来估计。最后，可以使用诸如非极性表面变化、统计导出的平均力势、形成的氢键数量等方法来估计相互作用能。实际上，主方程的组分使用多元线性回归拟合到实验数据。这可以通过包括多种配体和受体的多样化训练集来产生不太准确但更一般的"全局"模型，或者通过更有限的配体和受体集产生更准确但不太一般的"局部"模型。
例子
理性药物设计的一个具体例子涉及利用X射线晶体学和NMR波谱学等技术获得的关于生物分子的三维信息。当存在与强效配体结合的靶蛋白的高分辨率结构时，计算机辅助药物设计变得更容易。这种药物发现方法有时被称为基于结构的药物设计。基于结构的药物设计应用导致获批药物的第一个明确例子是碳酸酐酶抑制剂多佐胺，该药物于1995年获批。
理性药物设计的另一个案例研究是伊马替尼，这是一种专门为费城染色体阳性白血病（慢性髓系白血病和偶尔急性淋巴细胞白血病）特征的bcr-abl融合蛋白设计的酪氨酸激酶抑制剂。伊马替尼与以前的癌症药物有很大不同，因为大多数化疗药物只是针对快速分裂的细胞，而不区分癌细胞和其他组织。
其他例子包括：
- 许多非典型抗精神病药
- 西咪替丁，作为H2受体拮抗剂原型，后来的同类药物都是从中开发的
- 选择性COX-2抑制剂非甾体抗炎药
- 恩夫韦肽，一种肽类HIV进入抑制剂
- 唑吡坦和佐匹克隆等非苯二氮䓬类药物
- 拉替拉韦，一种HIV整合酶抑制剂
- 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），一类抗抑郁药
- 扎那米韦，一种抗病毒药物
药物筛选
药物筛选的类型包括表型筛选、高通量筛选和虚拟筛选。表型筛选的特点是使用细胞或动物疾病模型筛选药物，以识别改变表型并产生有益疾病相关效果的化合物。高通量筛选中的新兴技术大大提高了处理速度并减少了所需检测体积。虚拟筛选由计算机完成，使大量分子可以在短周期和低成本下进行筛选。虚拟筛选使用一系列计算方法，使化学家能够将庞大的虚拟库缩减为更易于管理的规模。
案例研究
- 5-HT3拮抗剂
- 乙酰胆碱受体激动剂
- 血管紧张素受体拮抗剂
- Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
- 大麻素受体拮抗剂
- CCR5受体拮抗剂
- 环氧合酶2抑制剂
- 二肽基肽酶-4抑制剂
- HIV蛋白酶抑制剂
- NK1受体拮抗剂
- 非核苷类逆转录酶抑制剂
- 核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂
- PDE5抑制剂
- 质子泵抑制剂
- 肾素抑制剂
- 曲坦类
- TRPV1拮抗剂
- c-Met抑制剂
批评
有人认为，理性药物设计的高度刚性和专注性质抑制了药物发现中的意外发现。
【全文结束】
