Vepdegestrant是一种正在研究中的雌激素受体（ER）降解剂，也被称为蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），在一项针对某些乳腺癌患者的二线治疗的3期试验中，其表现优于常用的选择性雌激素受体降解剂（SERD）Fulvestrant。
VERITAC-2试验纳入了ER阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）、局部晚期或转移性疾病患者，这些患者之前接受过细胞周期依赖性激酶4/6（CDK 4/6）抑制剂和内分泌治疗，并且在晚期阶段未接受过化疗。
仅有一部分研究队列，即那些携带雌激素受体1突变的患者，在接受Vepdegestrant治疗后，无进展生存期（PFS）与接受Fulvestrant治疗的患者相比，有统计学意义和临床意义的显著改善。
“这些结果支持Vepdegestrant作为先前治疗过的ESR1突变ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的潜在单药治疗选择，”首席作者Erika P. Hamilton博士在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的新闻发布会上表示。她是Sarah Cannon Research Institute的医学肿瘤学家和乳腺癌及妇科癌症研究主任。该研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
Vepdegestrant尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，但在2024年2月获得了快速通道资格，用于这一患者群体的单药治疗。它是首个也是唯一一个在乳腺癌中进行3期临床试验的PROTAC ER降解剂。PROTACs代表了一类新型的治疗剂，通过利用蛋白酶体选择性地降解目标蛋白质。
“对于在接受内分泌治疗和CDK 4/6抑制剂后病情进展的患者，目前尚无明确的共识，”Hamilton解释道。“我们治疗的主要手段之一一直是Fulvestrant，但它确实存在一些挑战。首先，它需要肌肉注射，其次，在CDK 4/6后的背景下，我们知道无进展生存期非常短——大约不到两个月。”
除了Fulvestrant之外，口服SERD Elacestrant于2023年1月获得FDA批准，其他口服SERD也在开发中，她补充道。
试验设计
这项新试验包括624名患有晚期ER+/HER2-疾病的患者，他们在接受一到两线内分泌治疗和CDK 4/6抑制剂后病情进展。
“他们不能已经接受过Fulvestrant或化疗，而且患者必须从之前的内分泌治疗中获益至少6个月才能进入研究，”Hamilton指出。
研究参与者还根据是否存在内脏疾病以及是否存在ESR1突变（n = 270）进行了分层。据药物开发商发布的新闻稿称，这类突变是第二线治疗中约40%患者出现获得性耐药的常见原因。
患者被随机分配到1:1的28天治疗周期，一组每天口服200毫克Vepdegestrant，另一组在第一个周期的第一天和第十五天肌肉注射500毫克Fulvestrant，随后每个周期的第一天注射一次。
主要终点是通过盲法独立中心审查确定的无进展生存期，首先是在ESR1突变患者中，然后是在整个队列中。
关键次要终点是总生存期、客观缓解率和临床受益率，定义为任何时间确认的临床或部分缓解率，或稳定疾病、非临床反应或非进展性疾病至少24周的比率。
Vepdegestrant与Fulvestrant
该研究达到了关键的主要终点，显示在270名ESR1突变患者中，Vepdegestrant组的中位无进展生存期为5.0个月，而Fulvestrant组为2.1个月（风险比[HR] 0.57；P < .001）。在6个月时，Vepdegestrant组保持无进展的患者数量是Fulvestrant组的两倍（45.2% vs 22.7%）。然而，当计算整个患者群体时，这一主要终点在两组之间没有显著差异（HR, 0.83；P = .07）。
对于关键的次要终点，在ESR1突变患者中，接受Vepdegestrant治疗的患者的临床受益率是接受Fulvestrant治疗患者的两倍多（42.1% vs 20.2%）。同样，客观缓解率也高出四倍以上（18.6% vs 4%）。
在一份新闻稿中，ASCO乳腺癌专家Jane Lowe Meisel博士评论说，尽管试验发现Vepdegestrant在ESR1突变患者中的效果优于Fulvestrant，“但平均而言，患者在这两种药物上的应答持续时间并不长，这强调了联合疗法和继续开发的必要性。”Meisel是亚特兰大乔治亚州埃默里大学医学院温希普癌症研究所乳腺内科肿瘤学的共同主任。
“总体生存期在此次分析时非常不成熟，只有20%的预期事件发生，”首席研究员Hamilton补充道。
由治疗引起的不良事件（TEAEs）导致3%的Vepdegestrant组患者和1%的Fulvestrant组患者停止治疗。导致剂量减少的TEAEs在Vepdegestrant组中发生率为2%，而在Fulvestrant组中没有发生。
最常见的任何级别的不良事件是疲劳（Vepdegestrant组27%，Fulvestrant组16%）以及任何级别的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平升高（Vepdegestrant组14%，Fulvestrant组10%）。
口服SERDs与Vepdegestrant副作用
与口服SERDs相比，Vepdegestrant具有更好的副作用谱型，Hamilton说。
“口服SERDs最常见的副作用是胃肠道副作用。”但她告诉Medscape Medical News，在所有级别中，Vepdegestrant引起的呕吐和腹泻的发生率仅为6%。
胃肠道副作用在口服SERDs中更为常见，“在30%或40%范围内，”她说。
讨论者William John Gradishar博士强调了减少副作用的重要性。
“Vepdegestrant现在加入了在ESR1突变人群中表现优于当前标准单药治疗的一系列药物名单，”他在会议上指出。
但现实是，大多数这些药物都是为了与靶向疗法联合使用而开发的，“双药治疗会增加毒性……患者体验并报告的生活质量指标至关重要，即使是症状和功能领域的微小变化也不应被忽视，”Gradishar说，他是芝加哥伊利诺伊州西北大学范伯格医学院的乳腺肿瘤学教授。
“Vepdegestrant在临床前研究中表现出令人信服的活性，并且早期临床数据支持其在降解ER方面的有效性，”Albert Grinshpun博士在接受Medscape Medical News采访时说。
Grinshpun是以色列耶路撒冷沙雷泽德克医疗中心和希伯来大学乳腺癌科主任，他说他从这项研究中得出的初步结论是，“Vepdegestrant现在与其他口服SERDs如Elacestrant和Imlunestrant一样，在ESR1突变背景下的疗效优于Fulvestrant。”
“重要的是，对于在CDK 4/6抑制剂治疗后进展的患者，治疗格局正在迅速演变，越来越多地转向联合疗法而不是Fulvestrant单药治疗，”他说。“在我看来，Vepdegestrant已经成为未来联合策略中有希望的内分泌基础。其良好的毒性谱使其特别适合与一系列靶向药物甚至抗体-药物偶联物配对，包括PIK3CA和KAT6抑制剂，以追求更有效的治疗方案。”
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