2025年11月5日
脑血管疾病常与阿尔茨海默病共发，两者共享部分病理特征，例如血脑屏障通透性增加。那么它们是否也共享遗传驱动机制？伦敦帝国理工学院Alexi Nott领导的科学家团队给出了否定答案。正如10月30日《神经元》杂志所报道，研究者通过分析人脑和脑血管细胞的表观基因组，确定了哪些细胞类型表达与阿尔茨海默病（AD）或脑小血管病（SVD）相关的遗传变异。核心结论是：每种疾病都拥有独特的遗传特征。
在人脑组织中，与白质高信号相关的基因主要在星形胶质细胞中表达。与扩大的血管周围间隙相关的基因则在周细胞和平滑肌细胞中表达。脑小血管病与阿尔茨海默病的遗传重叠几乎为零。如预期所料，AD风险基因主要在小胶质细胞中表达，少数位于内皮细胞。而SVD风险基因的表达则分散在血管及血管周围多种细胞类型中，包括内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞和星形胶质细胞。尽管两种疾病均会破坏内皮细胞生物学功能，但AD和SVD基因作用于该功能的不同环节：前者主导淀粉样蛋白和脂质通路，后者则聚焦于染色质调控和细胞衰老过程。
加州大学旧金山分校的Andrew Yang认为，通过提供主要脑组织和血管细胞类型的"表观基因组图谱"，这些数据有助于精确定位致病的特定遗传变异。他在评论中写道："这是一篇极其重要的论文，为该领域创建了基础性资源。"
神经血管特征图谱。科学家从人脑中分离脑内皮细胞（BEC）及其他血管相关细胞（左图）的细胞核，通过标记基因区分各细胞类型（中图），并利用抗体检测开放染色质区域（右图）。［图片由Ziegler等，2025年，《神经元》提供］
脑小血管病是多种脑血管病理的统称，包括血管壁硬化或增厚、脑淀粉样血管病以及血管周围炎症等。医生通过磁共振成像检测血管损伤迹象来诊断SVD，如白质高信号（WMH）、微出血、腔隙性梗死和扩大的血管周围间隙。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出二十多个与SVD相关的基因；研究还表明WMH与AD风险升高相关，从而将两种疾病联系起来。
为深入探究遗传机制，Nott团队同时采用活检和尸检组织样本。他们使用七名儿童或年轻成年人的皮质癫痫切除组织，以及六名约80岁认知健康死亡者的尸检前额叶皮层样本。论文共同第一作者Kevin Ziegler和Aydan Askarova通过荧光激活分选技术，从这些样本中分离出六种细胞类型的细胞核：内皮细胞、壁细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和神经元。壁细胞包含分别包绕毛细血管和小动脉的周细胞和平滑肌细胞。
研究者利用针对特定甲基化和乙酰化的抗体，识别了这些细胞核中的活性染色质区域（如上图），从而定义了每种细胞类型的表观基因组。随后，他们在这些细胞特异性开放染色质区域中寻找非编码GWAS变异，以确定哪些细胞类型受每种疾病影响。结果不仅显示每种疾病的特征截然不同，且几乎不存在重叠。换言之，脑小血管病和AD风险变异主要在不同细胞类型中发挥作用。
值得注意的是，SVD的遗传特性取决于研究者观察的具体表型。对于WMH，风险基因主要集中在星形胶质细胞，部分也出现在血管细胞中；对于扩大的血管周围间隙，风险则集中于壁细胞。由于血管周围间隙通常在WMH形成前扩张，研究者指出壁细胞可能是SVD最早期变化的发生部位。
鉴于星形胶质细胞在SVD中扮演如此突出的角色，研究者进一步探究这些细胞是否也参与高血压、中风和冠状动脉疾病等其他心血管疾病的致病风险。出乎意料的是，他们未发现任何关联。研究者得出结论：星形胶质细胞与SVD存在独特关联。
纽约威尔康奈尔医学院的Costantino Iadecola对此感到惊讶，因为高血压是SVD的诱因。他向Alzforum表示，新数据暗示SVD也可能由脑内因素触发，且独立于血压影响。类似地，Iadecola近期报告称，血压调节激素血管紧张素II通过与血管压力无关的机制损伤小鼠脑血管。
毫无共同点。先前三项GWAS研究（左列）鉴定的AD风险基因（右列列出）主要在小胶质细胞（红色）、脑内皮细胞（紫色）和壁细胞（深紫色）中表达。这36个基因中仅有两个同时与小血管病相关（右列）。
接下来，Nott团队将包含GWAS变异的活性增强子和启动子与特定靶基因建立联系。为此，他们采用了PLAC-Seq技术（邻近连接辅助染色质免疫沉淀测序）。对于AD变异，靶基因主要参与淀粉样蛋白沉积、脂质代谢、tau蛋白结合和内吞作用；而SVD相关基因则集中于表观遗传修饰、DNA损伤、端粒应激和细胞衰老。换言之，不同的细胞机制驱动着AD和SVD（右图）。
Yang近期发表了一项类似研究，探讨神经退行性和脑血管疾病风险变异如何改变各种脑细胞类型的基因表达。他的团队发现神经退行性疾病风险基因集中于免疫通路，而血管相关基因则集中于细胞外基质网络。Yang指出，Nott的研究结果与他的发现一致。
最后，研究者利用已发表的单细胞RNA测序数据集，验证本研究预测的风险基因表达是否确实在AD大脑的小胶质细胞中升高或降低。他们发现了91个符合预测的基因。随后，他们参考L1000连接图谱（将药物与基因表达关联的数据库），筛选出能使表达向相反方向调节的药物。例如，维生素D受体激动剂、MTOR抑制剂和HDAC抑制剂均可正常化AD风险基因表达。研究者建议这些药物可进行治疗性测试。科学家已将维生素D受体信号传导与小胶质细胞的抗炎特性联系起来。
曾在Nott博士后实验室工作的加州大学圣地亚哥分校Christopher Glass表示，下一步将在细胞培养中验证这些关联。他在评论中写道："这些发现有力证明了需要进一步改进人诱导多能干细胞衍生的脑血管模型，以便通过功能实验验证这些研究得出的预测。"
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