就像森林中茁壮成长的植物一样，大脑中的某些细胞创造了一个滋养的环境，增强周围细胞的健康和韧性，而另一些细胞则促进压力和损伤，类似于生态系统中的有害杂草。
2024年12月18日发表在《自然》杂志上的一项新研究揭示了这些相互作用在整个生命周期中的表现。该研究建议局部细胞相互作用可能深刻影响大脑衰老——并提供了如何减缓甚至逆转这一过程的新见解。
“令我们兴奋的是，我们发现一些细胞对邻近细胞有促衰老效应，而另一些细胞则似乎对其邻居有恢复活力的效果，”斯坦福大学遗传学系的米歇尔和蒂莫西·巴拉凯特教授安妮·布鲁内特（Anne Brunet）说，她也是这项新研究的共同资深研究员。
具体来说，布鲁内特表示：“我们惊讶地发现，神经干细胞——我们已经研究了很长时间——对周围细胞有恢复活力的效果。未来，我们希望了解神经干细胞在提供大脑内部韧性有益环境方面的作用。”
布鲁内特与斯坦福大学生物医学数据科学副教授詹姆斯·佐（James Zou）合作进行了这项研究，主要由研究生埃里克·孙（Eric Sun）牵头。
布鲁内特实验室是脑衰老和神经干细胞生物学领域的领导者，提供了生物学专业知识和实验框架。佐的团队带来了尖端的人工智能技术来分析数据，而孙则凭借物理学和定量分析背景，成为这两个世界之间的桥梁。
该研究得到了斯坦福大学吴蔡神经科学研究所骑士脑韧性倡议的催化剂奖的支持。
这些发现开辟了新的研究方向，包括研究如何通过锻炼和重编程因子等恢复活力的干预措施促进大脑健康，可能通过增强大脑的自然韧性和修复机制。这些见解可能提出新的策略来对抗神经退行性疾病和认知衰退。这些发现还有助于科学家理解阿尔茨海默病等疾病如何改变细胞间的相互作用并推动大脑衰老。
影响大脑衰老的细胞
研究团队着手解决一个基本问题：在衰老过程中，细胞在其原始环境中如何相互影响？以前的研究主要集中在孤立的单个细胞上，忽略了其“邻里”——周围细胞的关键背景。通过保留和分析这些空间关系，研究团队旨在揭示不同细胞类型之间的相互作用是否驱动或缓解大脑衰老。
他们的调查揭示了一个显著的发现：在研究人员确定的18种不同细胞类型中，两种罕见的细胞类型对附近细胞产生了强大的但相反的影响。T细胞是一种渗入衰老大脑的免疫细胞，对邻近细胞有明显的促炎和促衰老效应，这可能是由干扰素-γ（一种驱动炎症的信号分子）引起的。另一方面，他们发现神经干细胞虽然罕见，但表现出强大的恢复活力效果，即使是对非神经谱系的邻近细胞也是如此。在大脑发育过程中，神经干细胞成熟为大脑的主要细胞类型；在成人中，它们还可以生成新的神经元，并对神经系统进行维护和修复。除了其已知的生成健康新神经元的能力外，新研究表明，神经干细胞可能有助于为脑细胞创造支持性环境。
“这些发现很重要，”佐说，“因为它们突显了细胞相互作用——而不仅仅是单个细胞的内在属性——如何塑造衰老过程。”
构建地图和模型
这项研究的核心是研究团队的三个关键创新：小鼠大脑生命周期的空间单细胞基因活动图谱和两个高级计算工具，每个工具对于理解细胞在衰老过程中如何相互影响都是必不可少的。
为了绘制大脑复杂邻里关系的地图，研究人员创建了一个小鼠大脑的空间单细胞转录组图谱，捕捉了230万个细胞在20个生命阶段的基因表达数据，相当于人类年龄20至95岁。与传统的将复杂组织（如大脑）分离成许多不相连细胞的方法不同，这种实验方法保留了细胞之间的空间关系，使研究团队能够研究它们的空间接近性如何影响衰老。
图谱为第一个计算工具——空间衰老时钟奠定了基础。这些时钟是机器学习模型，旨在根据细胞的基因表达预测其生物年龄。
“我们首次可以使用衰老时钟作为工具来发现新的生物学现象，”孙说，而不仅仅是用它们来估计生物年龄。
第二个工具是使用图神经网络构建的，为模拟细胞间相互作用提供了强大的方式。通过创建一种虚拟大脑，研究人员可以模拟特定细胞类型被添加、移除或改变时会发生什么。这使他们能够探索在活体大脑中几乎不可能进行的大规模实验干预。
“这个计算工具使我们能够模拟当我们扰动大脑中的个别细胞时会发生什么，这是我们在实验中无法大规模测试的，”佐说。
为了确保更广泛的科学界能够在此基础上继续研究，孙已将其工具和代码公开，为研究各种组织和生物体的细胞相互作用提供了宝贵的资源。
含义和未来方向
该研究为衰老的驱动因素以及可能帮助恢复衰老大脑韧性和活力的恢复活力因素提供了重要见解。“不同的细胞对恢复活力的干预反应不同，”布鲁内特解释道。“大脑衰老极其复杂，因此未来的疗法不仅需要针对组织，还需要针对这些组织内的特定细胞类型。”
通过展示空间背景和接近性如何影响细胞衰老，该研究进一步支持了关于免疫细胞和衰老细胞在衰老过程中作用的长期理论。展望未来，研究团队希望从观察转向因果关系。“如果我们阻止T细胞释放其促衰老因子或增强神经干细胞的效果，这将如何随着时间改变组织？”布鲁内特问道。
尽管这项研究集中在小鼠身上，研究团队还希望将其方法扩展到人类组织。“我们正在努力使这些工具广泛适用于其他组织和生物过程，”孙补充道。
研究详情
Sun et al. “Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain aging.” Nature, published online December 18, 2024. doi: 10.1038/s41586-024-08334-8
研究作者
研究作者包括：埃里克·D·孙（Eric D. Sun）、奥利维亚·Y·周（Olivia Y. Zhou）、马克斯·豪普施泰因（Max Hauptschein）、尼姆罗德·拉波波特（Nimrod Rappoport）、露西·徐（Lucy Xu）、帕洛玛·纳瓦罗·内格雷多（Paloma Navarro Negredo）、刘玲（Ling Liu）、托马斯·A·兰多（Thomas A. Rando）、詹姆斯·佐（James Zou）和安妮·布鲁内特（Anne Brunet）。
资金致谢
该研究得到了斯坦福大学吴蔡神经科学研究所骑士脑韧性倡议、斯坦福大学骑士-亨尼斯学者计划、美国国立卫生研究院（P01AG036695, R01AG071711）、美国国家科学基金会（研究生奖学金，CAREER 奖 1942926）、P.D. 索罗斯新美国人奖学金、硅谷基金会、陈扎克伯格生物中心旧金山研究员项目、陈扎克伯格倡议、银河系研究基金会、西蒙斯基金会以及M. 和 T. 巴拉凯特的慷慨捐赠的支持。
竞争利益声明
布鲁内特是Calico的科学顾问委员会成员。
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