脑出血：衰老对脑损伤的影响

Intracerebral Hemorrhage : The Effects of Aging on Brain Injury - PMC

摘要

脑出血（ICH）是一种致死致残率极高的中风亚型。现有医学治疗手段有限，主要原因是对该疾病复杂病理机制的认知不足。尽管高龄是ICH的重要风险因素，但多数临床前研究使用年轻动物模型，导致对老年患者脑损伤分子机制的理解存在重大缺口。本文重点阐述衰老对ICH后脑损伤及恢复过程的影响，揭示关键知识空白，为开发针对性治疗策略提供方向。

关键词：脑出血，衰老，小胶质细胞，神经炎症，铁沉积

引言

脑出血占全球中风病例的10-20%，发病率在过去20年上升了47%。随着美国65岁以上人口比例从2010年的13%预计增长到2030年的20%，ICH患者数量将持续增加。高龄不仅显著提升ICH风险（老年群体风险是青壮年的5倍），还会加重30天死亡率（从<75岁的23%升至>75岁的41%）。当前治疗选择有限，特别是老年患者接受手术治疗的比例较低，凸显了开发新型治疗方案的紧迫性。

高血压是ICH最主要诱因（占83%病例），其次为脑淀粉样血管病（CAA）。有趣的是，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平<70 mg/dL与ICH风险升高相关，但脂质调节治疗对ICH风险的影响尚存争议。衰老通过多种机制加剧ICH风险：一方面促进高血压、糖尿病等慢性病发展；另一方面导致血管硬化、血脑屏障通透性增加等病理改变。值得注意的是，女性在60岁前具有保护作用，但60岁后反而成为死亡风险因素。

脑血管循环与脑出血

衰老导致的血管改变（如硬化、密度降低、内皮功能障碍）使脑实质更易受损。实验显示，18月龄大鼠在ICH后神经功能缺损更严重，脑水肿及病灶体积更大。老年大鼠的血管病理改变（如平滑肌细胞缺失、血管壁增厚）与CAA相关的微出血密切相关，但具体破裂机制仍待阐明。值得注意的是，高血压和CAA导致的微出血可能具有不同的发生机制。

免疫反应与脑出血

衰老伴随小胶质细胞持续活化，表现为细胞体增大、突起减少。这种"营养不良"表型具有以下特征：化学趋化性降低（影响病理响应）、自发炎症状态（"炎性衰老"）、及向M1型促炎表型偏移。老年小胶质细胞对白细胞介素-4的响应能力下降，导致促炎/抗炎失衡。ICH后，老年动物表现出更严重的神经炎症反应：IL-1β蛋白表达水平升高、M1/M2表型比例失调，以及外周单核细胞浸润增加。

值得注意的是，老年动物的巨噬细胞清除功能显著下降（表现为吞噬相关基因表达减少）。虽然衰老促进脑损伤后单核细胞浸润，但这些细胞的炎症因子释放模式和吞噬能力发生异常改变。氧化应激水平升高是衰老的重要特征，其通过激活MMP-9等机制加剧微出血风险。

铁代谢与脑出血

铁沉积是ICH后脑损伤的核心环节。老年动物表现出更高的脑铁含量（特别是黑质、壳核等区域），这与血红蛋白降解产物（如血红素、铁离子）的毒性作用直接相关。铁过载引发自由基产生、线粒体损伤和微胶质激活，最终导致神经元死亡和认知障碍。有趣的是，老年大鼠的铁调节蛋白（如血红素加氧酶1）表达水平更高，而铁转运蛋白的过度表达可改善老年ICH模型的神经预后。

补体系统激活在老年ICH病理中具有双重作用：一方面促进红细胞溶解和铁释放，另一方面调节小胶质细胞活化。使用补体抑制剂可显著减少老年ICH模型中的脑水肿和神经元死亡。白质损伤是ICH常见并发症（77%患者受累），其机制可能涉及铁诱导的氧化应激。值得注意的是，衰老本身导致的脑白质病变（如脱髓鞘、胶质增生）可能加重ICH后的继发损伤。

认知功能与脑出血

ICH后痴呆患病率高达9-88%，且预示着更高的死亡风险。临床观察显示，老年ICH患者的血肿体积更大，预后更差，这可能与老年脑组织完整性下降有关。值得注意的是，年轻动物模型难以复现老年患者的认知障碍特征，提示需要建立更贴近临床实际的老年动物模型。

预后因素

ICH预后预测因子包括：高龄、血肿体积、脑室出血、GCS评分及出血部位。对于老年患者（≥75岁），血肿体积≥30ml或既往ICH病史是短期死亡的独立预测因素。炎症生物标志物如TNF-α和IL-6升高预示预后不良，而新发现的IL-33蛋白可能作为功能恢复的生物标志物。

结论

脑出血是一种机制复杂的疾病，衰老通过血管退化、免疫衰老、铁代谢紊乱等多途径加剧病情。当前研究主要基于年轻动物模型，导致老年患者特异性治疗策略的缺失。鉴于美国老龄人口持续增长的趋势，迫切需要开展以老年动物为主体的基础研究，为开发新型治疗方案提供依据。

图1

衰老促进ICH后脑损伤的可能机制示意图

作者贡献

Noah Watson、Frederick Bonsack完成初稿；Sangeetha Sukumari-Ramesh负责概念设计、稿件修改及经费支持。所有作者均参与文章撰写并认可最终版本。

利益冲突声明

作者声明无商业或财务利益冲突。

出版商声明

文中观点仅反映作者立场，与出版机构、编辑、审稿人无关。

缩写列表

BMDM（脑浸润单核细胞来源巨噬细胞）、CAA（脑淀粉样血管病）、ICH（脑出血）、MMP-9（基质金属蛋白酶9）、TLR4（Toll样受体4）等

经费支持

本研究获得美国国立卫生研究院（R01NS107853）和美国心脏协会（14SDG18730034）基金支持。

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