摘要
高血压是认知障碍和痴呆的已知风险因素；然而，关于高血压如何导致痴呆的脑部特异性机制，目前仍存在显著的知识空白。阿尔茨海默病（AD）是男性和女性中最常见的痴呆形式，其特征是β-淀粉样蛋白斑块的聚集和微管相关蛋白tau的过度磷酸化。有趣的是，调节血压的激素血管紧张素II（Ang II）可以激活神经元糖原合成酶激酶3-beta（GSK-3b），而该激酶已知参与tau的过度磷酸化过程。本研究检验了脑部Ang II通过促进tau过度磷酸化导致认知障碍的假设。
我们将3个月大的雄性和雌性小鼠通过皮下渗透微型泵连接至脑室内（i.c.v.）导管，接受低剂量Ang II（6 ng/h）或生理盐水治疗，持续4周。接受低剂量Ang II治疗的雄性或雌性小鼠均未表现出收缩压升高（治疗：p=0.51，性别：p=0.07，交互作用：p=0.29，三向混合方差分析）。
为测试认知障碍，对小鼠进行了一系列行为测试，包括空间工作记忆（Y迷宫测试）、识别记忆（新物体识别）、空间学习和记忆（巴恩斯迷宫）以及执行功能（筑巢行为）。接受低剂量脑室内Ang II治疗的雄性小鼠（而非雌性小鼠）在识别记忆（新物体识别：假手术组：0.37 ± 0.04 vs. Ang II组：0.23 ± 0.06，n=20，p=0.0582）和空间学习（巴恩斯迷宫学习试验，第1天：p=0.004，第3天：p=0.05）方面表现出认知障碍。
在雄性小鼠中，认知障碍与特定部位的tau磷酸化（S404：p=0.03，T231：p=0.01，T205：p=0.01）和皮层中小胶质细胞密度增加相关（假手术组：262 ± 20.91 vs. Ang II组：347.4 ± 30.41，n=6，p=0.04）。在平行实验中，接受低剂量脑室内Ang II治疗的雄性TauKO小鼠则免受认知障碍的影响。
总之，我们的研究表明，脑部Ang II独立于高血压的作用，会导致雄性小鼠tau蛋白过度磷酸化和认知障碍。
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