研究人员首次利用患者来源的脑类器官研究LIS1-无脑回畸形症，揭示了基因变化如何破坏细胞结构和蛋白质功能，从而导致不同程度的疾病严重性。实验室初步结果显示，现有药物可能有助于治疗。患有LIS1-无脑回畸形症的儿童出生时大脑的典型沟回和褶皱严重减少或完全缺失。这种罕见遗传疾病导致严重的发育障碍、癫痫发作和有限的预期寿命。对受影响的家庭来说，诊断往往意味着巨大的不确定性，因为该疾病的病因和进展仍知之甚少。
类器官为疾病进程提供见解
由曼海姆中央心理健康研究所(CIMH)领导的国际研究团队现已成功开发出以所谓脑类器官形式的疾病模型——在实验室中培养的人脑组织——以深入了解LIS1无脑回畸形症的发展。
CIMH研究员朱莉娅·拉德维格博士领导的团队利用LIS1患者的干细胞在实验室中创建了三维脑类器官，模拟大脑皮层的早期发育。这使研究人员首次理解为什么LIS1基因的突变会导致不同程度的疾病严重性。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。
细胞依靠内部支架——细胞骨架——来保持其形状和稳定性。其基本组成部分之一是所谓的微管，即细胞内部的微小管状结构。当前研究表明，LIS1中的基因变化使细胞的内部支撑结构——微管——不稳定。这破坏了神经前体细胞的组织和分裂。这些紊乱可能导致大脑皮层的细胞层排列不规则——这是该疾病的一个核心特征。
分子水平上的变化检测
研究人员进行了单细胞RNA测序分析。这种方法可以绘制数千个单个细胞中的基因表达。他们将有关单个细胞中哪些基因活跃的知识与蛋白质组数据结合起来，即相应细胞中所有蛋白质的总和。这使他们能够在各个分子水平上记录与疾病相关的变化。
这种方法显示，除了细胞骨架结构的变化外，细胞蛋白质在疾病过程中也受到压力，无法维持正常的折叠——这一过程被称为蛋白质稳态失调。这种机制可能是许多神经发育障碍的共同因素。
"蛋白质组分析帮助我们更好地理解基因改变的功能后果并识别分子脆弱性，"CIMH赫克托转化脑研究中心(HITBR)的研究员、该研究的第一作者之一马特奥·加斯帕罗托博士解释道。
可用药物可能有帮助
随后，研究团队寻找了已知的影响这些受干扰信号通路的活性物质。结果显示，已经临床批准的药物依维莫司等能够部分恢复类器官中的细胞平衡。"这是一个令人兴奋的迹象，表明现有药物也可能有助于治疗罕见的发育障碍，"HITBR的研究员、该研究的第一作者莱亚·齐利希博士说。
"我们的类器官模型使我们能够在细胞水平上非常早期地观察疾病，并直接比较不同突变的影响，"CIMH发育脑病理学研究组负责人、该研究的最后作者朱莉娅·拉德维格博士解释道。"这有助于我们理解为什么有些儿童比其他儿童受到更严重的影响。"
对减少动物实验的贡献
研究人员强调，类器官技术的使用也有助于减少动物实验，因为它能够在细胞培养皿中直接研究人类大脑发育过程并测试药物的有效性。
这项工作强调了患者来源的类器官如何帮助理解个体疾病严重程度并开发个性化治疗方案。
更多信息：莱亚·齐利希等人，《LIS1-无脑回畸形症中疾病严重程度的捕捉揭示了患者来源的前脑类器官中的蛋白质稳态失调》，《自然通讯》(2025)。DOI: 10.1038/s41467-025-64980-0
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