摘要
脑内出血是第二常见的中风亚型。近几十年来，我们对脑内出血的理解有所提高。新风险因素已被确定；对先前已知风险因素的认识也有所增加；新的成像技术允许对脑内出血的临床前标志物进行体内评估。本文从流行病学角度重点介绍了脑内出血研究的最新进展。特别关注脑内出血的频率、病因因素和临床前标志物。
介绍
中风是全球第二大死亡原因，也是导致残疾的主要原因之一。随着预期寿命的增加，中风的负担可能会在全球范围内增加，中低收入国家尤其受到影响。脑内出血是继缺血性中风之后第二常见的中风亚型，约占所有中风的10%至20%。
当脑实质内的血管破裂时，就会发生脑内出血。脑内出血可能作为预先存在的病变（如血管畸形或肿瘤）的并发症发生，这被称为继发性脑内出血。原发性脑内出血指的是在没有单一明确潜在病变的情况下发生的脑内出血，是最常见的脑内出血类型。本综述重点关注原发性脑内出血。
在过去几十年中，对中风的理解取得了很大进展，尽管大多数研究都集中在缺血性中风上。然而，在揭示脑内出血原因方面也取得了稳定进展。近年来，脑内出血的新风险因素不断涌现；我们对已知风险因素的理解也有所提高；新的成像技术使得能够识别脑内出血的潜在临床前标志物；更好的治疗选择使得脑内出血患者的生存期延长。流行病学研究在这些发展中发挥了关键作用。
本综述概述了理解脑内出血的这些最新流行病学进展。重点是脑内出血的频率、风险因素、临床前标志物和预后指标。最后，我们对未来脑内出血流行病学研究提出了一些建议。
脑内出血的频率
虽然过去几十年中所有中风的年龄标准化发生率有所下降，但这种下降主要由缺血性中风驱动。关于脑内出血的时间趋势数据存在冲突，一些研究报道在过去二十年中脑内出血有所减少，而其他研究在同一时期显示稳定数量，还有一些研究显示增加。考虑到脑内出血风险因素的时间趋势，研究结果相互矛盾的一个解释是，由于更好的治疗，与高血压相关的脑内出血数量已经减少，但这被与华法林使用相关的脑内出血数量增加所抵消。综合所有可用的发病率数据，最近的一项大型荟萃分析得出结论，1980年至2006年间脑内出血的发病率可能没有变化。在此期间的总体发病率为每10万人年24.6例（95%置信区间19.7-30.7），各研究间从每10万人年的1.8例到129.6例不等。在纳入该荟萃分析的所有研究中，亚洲人群的脑内出血发病率几乎是其他族裔（即黑人、印度人、西班牙裔、毛利人、白人）的两倍。此外，女性的发病率比男性低15%，尽管在统计学上不显著（95%置信区间从减少39%到增加18%）。所有研究一致发现，脑内出血的发病率随年龄增长而显著增加，85岁及以上人群的年脑内出血风险比45至54岁人群高出近十倍。
风险因素
关于脑内出血的大部分流行病学研究都集中在确定风险因素上。风险因素不仅提供了对疾病病因的见解，而且对于可改变的风险因素，这些因素也可以成为预防或治疗策略的目标。此外，风险因素可以用于其预测或诊断价值。后一概念也带来了脑内出血流行病学研究中的一个重要方法学考虑。临床上，脑内出血通常根据位置分为脑叶或深部脑内出血。这种区分基于假定的潜在病因，脑叶脑内出血被认为主要由脑淀粉样血管病引起，而深部脑内出血则更多与高血压血管病变相关。同样，脑内出血的另一种区分是基于脑内出血是否与华法林使用相关。虽然在临床环境中，这种区分对于预后和治疗分层可能有用，但对于病因研究来说，重要的是要认识到脑内出血是一种具有多种潜在病因和风险因素的复杂疾病。脑内出血并非由单一风险因素引起，而更可能是多种风险因素复杂相互作用的结果——尽管单一或少数风险因素可能比其他因素起更大作用。因此，基于单一假定潜在风险因素对脑内出血进行的任何区分都可能阻碍识别额外风险因素。尽管如此，我们也要指出，如果目的是识别与脑淀粉样血管病或高血压共同作用的风险因素，这种区分是有用的。
高血压
大量证据，包括病例对照研究和队列研究，表明高血压是脑内出血最重要的单一风险因素。大多数与高血压相关的脑内出血被认为发生在脑实质深部，尽管也有与脑叶脑内出血相关的报道。11项病例对照研究的荟萃分析显示，高血压患者发生脑内出血的风险几乎是正常血压患者的3.5倍。另一项荟萃分析显示，自报高血压或测量血压>160/90会将脑内出血的风险提高九倍以上。需要注意的是，这些风险估计未调整潜在的混杂变量。因此，高血压导致的真实风险增加可能较小，但仍然非常显著。
血压增加相关的风险似乎不仅限于临床高血压。研究表明，血压在正常范围内增加也与脑内出血风险呈线性增加相关。
鉴于关联强度、高血压的高患病率以及现成的治疗选择，血压控制被认为是预防脑内出血的主要选择。
吸烟
研究一致显示烟草使用是脑内出血的风险因素，尽管效应大小不如高血压大。这些研究几乎都集中在香烟吸烟上，但没有理由不将这些发现推广到其他烟草使用方式，如烟斗和雪茄。
研究表明，吸烟数量与脑内出血风险之间存在剂量-反应关系。此外，吸烟的影响延伸到既往吸烟者，尽管当前吸烟者风险最大。当前吸烟者与非吸烟者相比的相对风险介于1.3至1.5之间。
酒精
由于各种研究中对高酒精摄入的定义不同，荟萃分析中提供总结措施一直很困难。尽管如此，有令人信服的证据表明高酒精摄入与更高的脑内出血风险相关。这种关联的假设途径包括血小板功能障碍、凝血障碍或内皮损伤。值得注意的是，尽管对于缺血性中风来说，适量饮酒已被证明具有保护作用，但脑内出血的风险却增加，这表明酒精摄入与脑内出血风险之间存在线性剂量-反应关系。
胆固醇和脂质
来自纵向研究的越来越多的证据表明，高胆固醇血症与较低的脑内出血风险相关。这与早期将高胆固醇定为脑内出血风险因素的病例对照研究相反。确切机制尚不清楚，但低胆固醇被认为会削弱内皮壁。最近的研究不仅调查了胆固醇，还调查了几种脂质分数。这些研究表明，与脂质的关联主要由低甘油三酯水平驱动。甘油三酯水平如何导致脑内出血仍不清楚。
糖尿病
鉴于潜在的相对容易的干预和预防策略，糖尿病作为脑内出血风险因素越来越受到关注。最近一项包括698,782名参与者的102项前瞻性研究的大型荟萃分析为糖尿病作为脑内出血风险因素提供了令人信服的证据。与无糖尿病者相比，糖尿病患者的报告相对风险为1.6（95%置信区间1.2至2.1）。其他研究也有证据表明糖尿病是脑内出血的风险因素。
脑淀粉样血管病
继高血压之后，脑内出血最重要的单一风险因素被认为是脑淀粉样血管病。脑淀粉样血管病是指β-淀粉样蛋白在主要皮质血管的中膜和外膜中的积累，可导致血液通过血管壁泄漏。鉴于脑淀粉样血管病的分布，这些脑内出血通常（尽管并非总是）发生在皮质脑区域，称为脑叶脑内出血。脑淀粉样血管病的频率被认为随年龄增长而增加，近一半90岁以上的人显示出一些脑淀粉样血管病迹象。目前估计表明，约50%发生在脑叶区域的脑内出血与淀粉样血管病相关。虽然这一比例对于单一风险因素来说很高，但重要的是要记住，其余50%是由其他风险因素引起的，其中许多仍未确定。除了脑内出血外，脑淀粉样血管病还会增加阿尔茨海默病的风险，表明脑内出血和阿尔茨海默病之间存在部分重叠的机制。
目前关于脑淀粉样血管病的大部分研究都集中在基于任何此类早期标志物的早期识别和风险分层上（见"临床前影像标志物"部分）。然而，脑淀粉样血管病的原因仍不清楚。除了遗传影响外，目前尚未确定明确的可改变风险因素（见"遗传风险因素"部分）。因此，与作为脑内出血风险因素的脑淀粉样血管病相关的初级预防机会有限。
药物
抗凝剂使用，特别是华法林，被认为是脑内出血的风险因素。这一关联的证据来自各种来源。然而，需要注意的是，华法林的益处远大于与之相关的脑内出血风险增加。尽管如此，这表明迫切需要更好的风险分层策略，以更好地平衡与华法林使用相关的益处和不良事件。考虑到过去几十年中华法林使用迅速增加，研究也显示与华法林使用相关的脑内出血急剧增加，尽管这一观点受到其他研究的质疑。与抗凝剂相关的脑内出血风险增加也延伸到其他香豆素衍生物，如在欧洲环境中比华法林更常用的醋硝香豆素和苯丙香豆素。关于其他抗凝剂的数据很少，尽管有迹象表明直接凝血酶抑制剂可能增加脑内出血风险。然而，在做出更明确的判断之前需要更多数据。
同样，一项大型荟萃分析显示阿司匹林使用会增加脑内出血风险，尽管在这里，阿司匹林的益处远大于与其使用相关的潜在风险。
遗传风险因素
脑内出血的遗传倾向证据来自家族研究。已识别出几种导致脑内出血的单基因疾病，包括由APP基因突变引起的家族性脑淀粉样血管病和由NOTCH3基因突变引起的常染色体显性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）。然而，这些单基因疾病很罕见，只能解释脑内出血遗传倾向的一小部分。
相反，原发性脑内出血的遗传学被认为更为复杂，涉及许多其他基因，每个基因的个体效应较小。由于其适度的效应大小，许多此类基因仍未被识别。到目前为止，只有APOE基因已被确定为脑内出血的可靠遗传风险因素。APOE被认为是脑淀粉样血管病的强风险因素，主要是通过这种潜在病因，APOE与脑内出血相关。然而，APOE也被证明通过其他机制影响血管。
除了APOE外，还暗示了许多其他候选基因，尽管对此类基因的证据有限。这些基因包括ACE、APOH、Factor VII、Factor XIII和IL-6。全基因组关联研究的出现，同时测试数十万个遗传标志物，为识别具有适度效应的额外基因提供了独特的机会。全基因组关联研究的成功和可行性已在缺血性中风和痴呆中得到证明。然而，目前需要大样本量的必要性限制了全基因组关联研究在脑内出血方面的全部潜力。尽管如此，CR1——一种使用全基因组关联研究发现的阿尔茨海默病新基因——也被发现与脑内出血相关。
新兴风险因素
除了上述关联已建立且可靠的已知风险因素外，还有几种其他潜在风险因素，对其的有力证据正在形成。
常规体育活动被认为可以预防脑内出血，但研究尚未显示结论性证据。饮食因素已被认为与脑内出血相关，尽管目前尚不清楚哪些饮食成分驱动这种关联。
新兴证据进一步表明，肾功能不良是包括脑内出血在内的中风的新风险因素。这种风险不仅限于患有明显肾脏疾病的患者，似乎还延伸至一般人群。然而，值得注意的是，并非所有研究都发现肾脏疾病标志物与脑内出血之间存在关联。这表明需要对这种关系进行进一步研究。
对体重指数作为脑内出血风险因素的兴趣也在增加，尽管它可能不是直接原因，而是潜在过程的指标。有趣的是，低体重指数和高体重指数都会增加脑内出血风险。
临床前影像标志物
鉴于早期识别脑内出血高风险人群的潜在公共卫生影响，许多流行病学研究都集中在识别脑内出血的临床前无创影像标志物上。我们在这里关注两种有希望的标志物，这些标志物与脑磁共振成像（MRI）和视网膜成像相关。
磁共振成像上的脑微出血
近年来，新的MRI技术导致了脑微出血的发现。这些是脑组织中慢性血液产物的小区域，由血管泄漏引起。研究表明，这些病变在临床环境和一般老年人群中都具有高患病率和发病率。鉴于假定的重叠病因，微出血作为脑内出血的潜在前体而受到关注。与此一致，微出血也根据假定的潜在原因分为深部和脑叶：有令人信服的数据将脑叶微出血与脑淀粉样血管病联系起来，将深部微出血与高血压血管病变联系起来。最近的研究还发现脑内出血和微出血在共享风险因素方面存在相似之处，即APOE、高血压和脂质谱。然而，不仅调查共享风险因素很重要，而且还要关注非重叠风险因素，并评估这些因素在多大程度上指向微出血和脑内出血背后的不同病理。
关于脑微出血的临床结果，多项针对中风患者的临床研究已将微出血与（复发性）脑内出血的风险相关联。此外，鉴于脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病病理之间的重叠，微出血也与阿尔茨海默病相关。
尽管如此，要完全确定脑微出血作为脑内出血的前体（从而作为预测因子），还需要基于人群的纵向研究，而目前缺乏这些研究。在接下来的几年中，微出血作为脑内出血潜在临床前标志物的确切作用将得到确定。
视网膜成像
视网膜血管与脑内血管共享许多形态学和生理学特性。由于使用视网膜成像可以轻松地在体内观察视网膜血管，因此越来越多地使用视网膜作为模型来研究脑血管的病理变化。与脑内出血相关的视网膜征象包括视网膜血管口径、年龄相关性黄斑疾病征象、视网膜病变、小动脉局灶性狭窄和动静脉交叉压迫。然而，这些征象中的许多并非脑内出血特有，也与缺血性中风及其亚型相关。因此，尽管关联令人信服，但视网膜成像对脑内出血风险的预测准确性仍有待确定。
脑内出血后的预后
尽管采取了积极和新的管理策略，脑内出血患者的预后仍然非常差：1个月的病死率超过40%，在过去几十年中没有改善。同样，在幸存者中，只有一小部分在1年后能够独立生活，估计范围在12%至39%之间。这些数字表明，脑内出血不仅是一种非常致命的疾病，而且残留的幸存者对医疗资源构成了重大负担。
值得注意的是，大多数研究脑内出血预后的研究只追踪到脑内出血后1年。很少有研究调查脑内出血3年以上的长期预后，通常是因为人们从临床随访中出院。因此，尚不清楚脑内出血后的不良预后是继续恶化还是在长期内稳定。基于人群的研究将提供理想环境来研究脑内出血后的长期预后，因为它们对停止临床评估的患者有更好的随访。在这方面，调查脑内出血后长期预后的决定因素同样有趣。
结论
脑内出血是一种由多种相互作用和重叠的风险因素和病因引起的多因素疾病。高血压仍然是最重要的风险因素，其次是脑淀粉样血管病。然而，抗凝剂使用的增加为更好地预防作为并发症的脑内出血带来了新的挑战。还发现了新兴风险因素，为未来研究提供了新途径。新型成像技术将在未来几年评估其识别脑内出血高风险人群的能力，这将大大改善临床前风险分层。
然而，尽管取得了这些进展，脑内出血仍然给医疗保健系统带来重大负担。更令人担忧的是，在过去几十年中，脑内出血的发病率和预后一直保持稳定。这表明，在我们完全理解脑内出血之前，仍有很长的路要走。流行病学研究将继续是脑内出血研究的基石之一。
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