一位76岁男性患者因心率控制型心房颤动正在服用达比加群进行抗凝治疗，在生物瓣膜置换术后进行随访经胸超声心动图（TTE）检查时发现左心房内存在一个回声增强、不可移动的团块（3.8 × 1.5 cm），该团块似乎附着在肺静脉附近（图1）。鉴于其不典型的附着位置，该团块疑似血栓，而非黏液瘤或其他实体团块。患者报告嗜睡症状加重，但功能性状态无显著变化，且无其他全身症状。他被收治入院接受进一步检查，并转诊至我们的血栓专科门诊。
图1：76岁男性的经胸超声心动图（心尖二腔视图）。箭头指示左心房血栓。
就诊前6年，该患者被诊断为风湿性心脏病继发心房颤动，并开始使用达比加群（150 mg，每日两次）进行抗凝治疗。当时的TTE检查发现严重双心房扩大以及包括主动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄和二尖瓣反流在内的多瓣膜疾病。就诊前1.5年，他接受了生物瓣膜主动脉瓣和二尖瓣置换术、三尖瓣修复术以及左心耳结扎术。就诊前1年，由于供应链短缺，他的抗凝治疗方案改为依度沙班（60 mg，每日一次）。
其他用药包括用于控制心率的地高辛、瑞舒伐他汀、普瑞巴林和阿米替林。年龄相关的恶性肿瘤筛查已完成。入院时，患者体重为83 kg，全血细胞计数正常。他的肌酐清除率为85 mL/min，国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间均在正常范围内，血培养结果为阴性。
评估左心房团块的最佳下一步措施是什么？
- 经食管超声心动图
- 心脏磁共振成像（MRI）
- 正电子发射断层扫描（PET）联合计算机断层扫描（CT）
- 心脏活检
左心房团块的鉴别诊断范围广泛，包括血栓、感染、黏液瘤、脂肪瘤、肉瘤和转移性肿瘤。及时评估左心房团块至关重要，因为在心房颤动中，左心耳血栓占心源性栓塞性卒中的90%以上。
左心房团块的初步评估通常通过TTE进行，以评估其大小、位置、活动性、血流动力学影响和心包受累情况，但可能受图像质量和组织特征的限制。当怀疑瓣膜病变（如赘生物）时，或者当TTE图像欠佳时，经食管超声心动图（a）可用于提供心脏团块的大小、形态和血流动力学效应的特征。鉴于本例患者感染性心内膜炎的可能性较低，不需要进行经食管超声心动图检查。
当超声心动图检查结果不确定时，心脏MRI（b）是无创评估心脏团块的首选诊断方法。心脏MRI可以详细评估形态、大小、位置、均匀性、团块浸润周围组织的情况以及组织特征。早期钆成像有助于识别血栓，首过灌注可评估团块内的血管化情况。
如果心脏MRI不可用或禁忌（如钆对比剂过敏、与心脏设备不兼容），心脏CT可作为替代方案。它有助于检测和表征左心房血栓、小或钙化的团块，以及涉及大血管的团块。与心腔内肿瘤不同，血栓通常表现为比周围心肌更低的衰减。心脏CT可能受设备伪影或心率增加的限制。
使用氟-18标记的氟脱氧葡萄糖示踪剂的心脏PET-CT（c）可用于区分良性和恶性心脏肿瘤，并有助于疑似感染性心内膜炎的评估，但在鉴别诊断中仍有其他可能疾病时，不建议作为心脏团块的一线评估手段。虽然心内膜心肌活检（d）是心脏肿瘤诊断和管理的一部分，但无创方法代表了一线评估。心脏MRI、心脏CT和心脏PET都是专业检查，通常需要心脏病学专家转诊和解读。
心脏MRI显示一个大小为2.6 × 2.3 × 3.0 cm的团块附着在左心房壁上，T1和T2呈高信号，在首过灌注图像上无增强，晚期钆增强也无增强（图2）。总体特征符合血栓。
图2：76岁男性的心脏磁共振图像。箭头指示左心房血栓。
以下哪项是服用直接口服抗凝药（DOAC）期间发生血栓事件患者的初步考虑因素？
- 药物-药物相互作用
- 既往减肥手术
- 药物依从性差
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评估服用DOAC期间发生的突破性血栓栓塞事件，需要确定药物暴露不足的潜在原因，包括药物-药物相互作用、既往减肥手术和药物依从性差（d）。
通过细胞色素P450 3A4和P-糖蛋白途径的药物-药物相互作用（a）可能限制DOAC的使用。包括苯妥英、卡马西平和苯巴比妥在内的抗癫痫药物已被证明会降低DOAC水平，而某些大环内酯类和唑类药物可提高DOAC水平。
减肥手术（b）可通过改变胃肠道解剖结构影响DOAC吸收，因此不建议对接受过此类手术的患者使用DOAC。阿哌沙班和依度沙班部分在近端小肠吸收，而利伐沙班还在远端胃部有额外吸收。利伐沙班的生物利用度在与食物同服时会提高，而减肥手术后食物摄入可能受限。肥胖患者可能因分布容积增加而DOAC浓度较低。
尽管INR用于评估华法林和其他维生素K拮抗剂（VKAs）的治疗效果，但DOAC通常不通过凝血检测进行监测，因此缺乏验证的治疗范围。因此，DOAC治疗的依从性差可能未被发现（c）。在7项将DOAC与华法林进行比较的随机对照试验（RCTs）中，过早停用DOAC和依从性差的发生率范围为2.3%至37%。当患者发生血栓栓塞事件时，临床医生应评估DOAC的依从性，并考虑简化给药方案、提醒工具和泡罩包装等干预措施。
以下哪些情况与使用DOAC相比VKAs有更高的血栓栓塞风险？
- 血栓性抗磷脂抗体综合征
- 机械心脏瓣膜
- 风湿性心脏病相关的心房颤动
- 以上全部
患有血栓性抗磷脂抗体综合征、机械心脏瓣膜或风湿性心脏病相关的心房颤动的患者，即使在使用DOAC的情况下，都有较高的血栓栓塞风险（d）。虽然DOAC是非瓣膜性心房颤动和静脉血栓栓塞治疗的基石，但在这些临床情况下，VKAs（即华法林）仍然是标准治疗。
在血栓性抗磷脂抗体综合征（a）中，一项对4项RCTs的荟萃分析比较了DOACs（3项使用利伐沙班，1项使用阿哌沙班）与VKAs，发现随机分配至DOACs的患者比VKAs患者的后续动脉血栓事件风险更高，尤其是缺血性卒中。
机械心脏瓣膜（b）患者需要终身抗凝治疗。两项多中心RCTs显示，与VKAs相比，随机分配至DOACs的患者卒中和系统性血栓栓塞风险增加，包括低血栓形成性主动脉瓣患者。
关于无机械心脏瓣膜的瓣膜性心脏病相关心房颤动的数据参差不齐。在一项涉及1005名心房颤动和生物瓣膜二尖瓣患者的RCT中，Guimarães及其同事报告了利伐沙班20 mg每日一次（肌酐清除率为30至49 mL/min的患者为15 mg）与华法林（目标INR 2.0至3.0）相比，在12个月时死亡、主要心血管事件或主要出血的复合主要结局方面具有非劣效性。利伐沙班组和华法林组的卒中发生率分别为0.6%和2.4%（风险比[HR] 0.25；95%置信区间[CI] 0.07至0.88）。在另一项涉及4135名风湿性心脏病相关心房颤动患者（c）的RCT中，与华法林治疗的患者相比，利伐沙班治疗的患者缺血性卒中风险更高（每100人年1.1 vs. 0.7；HR 1.53，95% CI 1.06至2.20）和死亡风险更高（每100人年8.0 vs. 6.4；HR 1.23，95% CI 1.09至0.40）。这些试验结果是否适用于瓣膜修复或生物瓣膜置换后的患者尚不明确。
讨论
心脏血栓常表现为心内团块，感染性和恶性原因为关键鉴别诊断。结合临床背景和先进成像技术是适当确认检查的关键。多模态成像（如心脏MRI）已使越来越多的左心房血栓得以无创确认，而在诊断模糊的情况下，病理学确定仍是金标准。在非瓣膜性心房颤动患者中，左心房血栓较为常见，DOACs在血栓溶解率方面已显示出与VKAs相似的效果。然而，瓣膜性心房颤动患者需要特别关注，因为与VKAs相比，DOACs在同时使用机械心脏瓣膜的患者中会导致更高的卒中率，因此不推荐使用。此外，新兴数据表明，在风湿性心脏病相关心房颤动中，DOACs与VKAs相比结局较差。
尽管DOACs的有效性和安全性已通过监管试验和上市后研究得到充分证实，但5项标志性III期试验的荟萃分析报告称，在非瓣膜性心房颤动患者中，缺血性卒中和系统性栓塞的残余风险为每年0.6%至2.5%，具体取决于临床风险因素。尽管接受DOAC治疗仍发生血栓栓塞事件，要求临床医生确认患者依从性、审查适当的DOAC剂量、考虑药代动力学（药物-药物相互作用、减肥手术或分布容积），并评估患者是否存在获得性血栓前状态（如抗磷脂抗体综合征、隐匿性恶性肿瘤）。VKAs特有的禁忌症包括急性肝素诱导的血小板减少症（因皮肤坏死风险）和钙化防御的存在。
结论
对于本例患者，我们停用了依度沙班，开始使用依诺肝素（1 mg/kg，每12小时一次）作为过渡，随后使用华法林进行长期抗凝治疗。随访影像显示血栓大小减小。随着过去十年DOACs的广泛采用，尽管接受治疗仍发生的血栓栓塞事件正被临床医生越来越多地遇到。结合确认性影像、适应症和剂量审查以及对DOAC暴露不足或失败已知原因的评估的结构化、多学科方法，对于优化抗凝管理至关重要。
脚注
- 利益冲突：Kevin Emery Boczar报告获得MedTrace、Novartis、Syneos Health和Novo Nordisk的研究支持，以及HLS Therapeutics的实物支持。Boczar博士是加拿大核心脏病学和心脏CT学会的主席。无其他利益冲突声明。
- 本文已通过同行评审。
- 作者已获得患者同意。
- 贡献者：所有作者均参与了工作的构思和设计。Harry Wang和Yan Xu起草了手稿。所有作者均对重要内容进行了批判性修改，批准了要发表的最终版本，并同意对工作的所有方面负责。
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