弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗策略的演进 - 创新药物

关键要点

化疗免疫治疗强化策略已转向靶向整合，包括维迪西妥单抗-利妥昔单抗-环磷酰胺/多柔比星/泼尼松（Pola-R-CHP）和新兴双特异性抗体联合化疗方案，旨在降低早期复发率，但尚未证实总生存期获益。
Mosunetuzumab-CHOP/维迪西妥单抗-CHP与glofitamab-R-CHOP/维迪西妥单抗-R-CHP产生的无进展生存期（PFS）与当代标准基本相当，但跨试验比较受限，亟需随机对照数据验证。
双特异性抗体联合化疗的主要限制因素是毒性，尽管强制使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），3-4级中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和感染发生率仍高，且存在方案依赖性的细胞因子释放综合征（CRS）/免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
POLARIX试验支持Pola-R-CHP作为新诊断DLBCL的可行选择，探索性分析显示其可能更有利于活化B细胞型（ABC-type）和老年患者，但亚组结果仅为假设生成，非结论性证据。
Richter转化缺乏明确一线标准治疗；Venetoclax联合化疗免疫治疗（VR-EPOCH/VR-CHOP）及抗体疗法（阿替利珠单抗/奥妥珠单抗/Venetoclax；R-CHOP后使用Blinatumomab）在显著的血液学和免疫毒性中仍显示出治疗响应。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，约占淋巴瘤病例的30%。一线标准治疗利妥昔单抗（Rituxan；罗氏）、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）可治愈高达60%的患者，但约40%的患者仍会出现复发或难治性疾病。¹

历史上，改善一线治疗的尝试主要涉及在R-CHOP基础上强化化疗或添加靶向药物。近年来，维迪西妥单抗- piiq（Polivy；罗氏）替代长春新碱（Pola-R-CHP）、添加细胞疗法以及应用非化疗方案正成为研究热点。本文回顾了过去3年DLBCL一线治疗的最新进展，包括Richter转化。

双特异性抗体联合方案

CD3×CD20双特异性抗体（BsAbs）在复发DLBCL中的应用已迅速扩展，包括单药及联合治疗。² STARGLO II期试验（NCT04408638）首次提出在复发环境中将BsAb与化疗联合的概念，目前该策略正被探索用于一线治疗。³ 多项II期试验评估了Mosunetuzumab（Lunsumio；罗氏）联合CHOP或维迪西妥单抗-CHP，以及glofitamab（Columvi；罗氏）联合R-CHOP或维迪西妥单抗-R-CHP在新诊断DLBCL患者中的应用。⁴⁻⁶

Mosunetuzumab已在多项试验中研究，包括一项II期开放标签研究（NCT03677141）和一项Ib/II期研究（NCT03677141）。这两项试验纳入成年患者接受6周期标准化疗联合Mosunetuzumab，随后对未达完全缓解（CR）者追加最多11周期单药治疗。剂量递增从第1周期开始。化疗周期中强制要求使用初级预防性粒细胞集落刺激因子（G-CSF），Mosunetuzumab替代常规利妥昔单抗。⁴,⁵

相比之下，I/II期COALITION研究（NCT04914741）纳入了风险更高的较年轻人群（18-65岁）。⁶ Glofitamab剂量递增从第2周期开始，持续7周期（即5周期联合化疗，2周期单药治疗）。值得注意的是，这些患者同时接受利妥昔单抗，且glofitamab在第3-6周期的第8天给药以避免同日CD20靶向治疗。⁶ 未使用奥妥珠单抗（Gazyva；罗氏），但强制要求初级预防性G-CSF。

疗效与无进展生存期（PFS）结果（表1⁴⁻⁶）与标准R-CHOP和Pola-R-CHP相当，3年PFS为85.0%（95% CI, 81.0%-89.0%），2年PFS为76.7%（95% CI, 72.7%-80.8%），但跨试验比较存在局限。⁷,⁸ 维迪西妥单抗-Mosunetuzumab-CHP（Pola-M-CHP）与Pola-R-CHP组的疗效对比显示相似缓解率，利妥昔单抗组PFS略高。治疗结束时的总体缓解率（ORR）分别为72.5%（95% CI, 56.1%-85.4%）和77.3%（95% CI, 54.6%-92.2%）。估计24个月PFS分别为70.8%（95% CI, 55.6%-86.1%）和81.8%（95% CI, 65.7%-97.9%）。⁵ 然而该试验规模较小，仅进行探索性比较。

更大规模的随机对照研究对阐明BsAbs在一线治疗中的疗效至关重要，若干关键问题亟待解答：包括BsAb联合化疗是否优于序贯治疗、BsAb应替代还是补充利妥昔单抗作为抗CD20治疗、BsAb再治疗方案设计，以及既往暴露对复发时缓解率的影响。

各研究中3-4级不良事件（AEs）发生率高（Pola-M-CHP组86.8%；M-CHOP组87.5%；glofitamab+R-CHOP组58.0%；glofitamab+Pola-R-CHP组58.0%），包括高级别中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少及其他严重感染，尽管强制使用初级G-CSF预防（表1）。⁴⁻⁶ Pola-M-CHP与Pola-R-CHP组3级AEs发生率（86.6% vs 59.1%）和严重AEs发生率（63.2% vs 13.6%）的显著差异提示需谨慎选择适合BsAb联合化疗的患者群体。有趣的是，Mosunetuzumab联合方案的细胞因子释放综合征（CRS）发生率高于复发疾病单药治疗（Pola-M-CHP组68.4%；M-CHOP组60.0%；Mosunetuzumab单药26.1%），而glofitamab联合化疗组（21.0%）低于单药组（63.0%），可能反映剂量递增时机差异。⁹⁻¹⁰

各研究中大多数CRS事件为1级，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为M-CHOP组2.5%（n=1）和Pola-M-CHOP组7.9%（n=3）。⁴⁻⁵

BsAb联合化疗在一线治疗中可行，但确定其疗效、耐受性及与现有治疗的最佳整合方案，必须依赖随机对照数据。

POLARIX试验

POLARIX（NCT03274492）是一项III期随机对照试验，比较维迪西妥单抗-利妥昔单抗-环磷酰胺/多柔比星/泼尼松（Pola-R-CHP）与R-CHOP在18-80岁新诊断DLBCL患者中的疗效。⁸ 初始结果显示Pola-R-CHP组2年PFS显著改善，总生存期（OS）相似，5年随访结果保持一致（表2）。⁸,¹¹⁻¹³ 探索性亚组分析表明活化B细胞型（ABC-type）疾病患者获益更大，而生发中心B细胞样（GCB-type）疾病患者获益有限。⁸,¹¹,¹²

基于年龄的亚组分析提示60岁以上患者PFS获益增强，事后探索性分析进一步证实了这一趋势。¹³ 但这些年龄比较未进行正式统计检验，结论受限于统计效能和多重性问题。

这些发现支持将Pola-R-CHP继续作为新诊断DLBCL患者的治疗选择，尤其适用于ABC型疾病患者。尽管Pola-R-CHP无疑是老年患者的选项，但亚组数据分析无法有力证明R-CHOP疗效更差，也无法确定明确的年龄获益阈值。

作者简介

萨拉·B·莱迪（Sara B. Leidy），药学博士，肿瘤药学认证专家，堪萨斯大学西伍德癌症中心血液科临床药师。

劳伦·T·辛恩（Lauren T. Shinn），药学博士，肿瘤药学认证专家，堪萨斯大学西伍德癌症中心血液科临床药师。

其他联合方案

新型药物持续整合至R-CHOP方案以改善DLBCL疗效。部分近期进展见表3，列出了关键临床试验结果及其对安全性和疗效的影响（相较于标准R-CHOP）。¹⁴⁻¹⁶

Richter转化

Richter转化（RT）是慢性淋巴细胞白血病（CLL）向DLBCL的侵袭性组织学转化。RT风险主要由疾病生物学决定，在复发/难治性CLL患者中更高。¹⁷ 传统化疗免疫治疗（CIT；如R-CHOP或利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星[R-EPOCH]）仅产生有限缓解（CR率20%）和长期生存率（中位OS 6-12个月）。目前无明确一线标准治疗，应优先考虑临床试验入组。新兴策略包括靶向治疗联合、检查点抑制剂、细胞治疗及非化疗方案。¹⁸

RT靶向单药早期探索聚焦于线粒体凋亡内在通路，主要涉及BCL-2家族蛋白相互作用。¹⁸ Venetoclax（Venclexta；艾伯维）初步显示前景，推动了其与CIT联合研究。¹⁹,²⁰ 在26例患者的II期研究（NCT03054896）中评估了Venetoclax联合R-EPOCH（VR-EPOCH）。²⁰ 第1周期采用标准R-EPOCH不加Venetoclax，第2周期前进行Venetoclax 5天快速剂量递增。Venetoclax 400mg在第2-6周期与化疗同步给药10天，根据缓解情况可选维持治疗。中位随访17.0个月（范围0.6-42.0），联合方案ORR达62%，CR率50%。TP53突变未对CR率产生负面影响。中位PFS和OS分别为10.1个月和19.6个月。

血液学毒性显著，65%患者发生3级及以上中性粒细胞减少，62%出现3级贫血，50%有3级及以上血小板减少，38%发生发热性中性粒细胞减少。这些毒性限制了中位治疗周期数至4。²⁰ 为改善耐受性，另设Venetoclax联合R-CHOP（VR-CHOP）队列，显示ORR 54%，CR率48%，中位PFS 14.9个月，中位OS在发表时未达到。²¹ VR-CHOP似乎比VR-EPOCH更易实施，但后者可能适用于经严密监测的体能状态良好患者。这些结果支持Venetoclax作为多药联合治疗策略的潜在补充，需前瞻性试验进一步验证。

除靶向治疗外，基于抗体的疗法因RT病例中高达80%表达PD-1蛋白而受到关注。¹⁸ 单药免疫检查点抑制剂早期数据积极，但可能需要更大规模联合方案研究以获得更高缓解率。²² 在II期MOLTO试验（NCT04082897）中，Venetoclax、阿替利珠单抗和奥妥珠单抗三联方案用于25例未经治疗的RT患者，其中多数（71%）CLL未经治疗。治疗包括第1、2、8、15天奥妥珠单抗；第15天起Venetoclax剂量递增；第1周期阿替利珠单抗。后续周期第1天给予奥妥珠单抗和阿替利珠单抗，Venetoclax持续给药。

中位随访16.8个月，ORR为68%，CR率29%。中位缓解持续时间和OS分别为11.7个月和31.6个月。约半数患者出现血液学毒性，24%经历免疫相关AEs。²³

另一项基于抗体的策略在II期BLINART研究（NCT03931642）中评估：24例R-CHOP治疗2周期后未达CR的患者接受8周Blinatumomab（Blincyto；安进）阶梯式诱导治疗（第1周9 mcg/天，第2周28 mcg/天，之后112 mcg/天）。ORR为36%，包括20% CR、16%部分缓解和24%疾病稳定。中位OS为10.3个月。常见AEs为神经毒性（28%）、发热（22%）和CRS（11%）。这些发现凸显了RT中无化疗方案的潜力。²⁴

Venetoclax联合传统多药化疗及靶向联合疗法在RT中显示潜力，但需前瞻性试验进一步验证。随着CLL治疗持续演进（尤其是固定周期联合方案），研究人群结果对当前实践的适用性日益复杂。最佳治疗取决于患者和疾病因素，持续积累数据和个体化治疗方案对改善RT疗效与安全性至关重要。

结论

DLBCL和RT的进展持续在传统化疗基础上整合靶向治疗。现有数据表明，多种策略可行且能产生鼓舞人心的疗效，但安全性和与现有标准的最佳整合仍是关键考量。这些更新代表了有意义的进展，但明确改变临床实践仍需依赖持续进行的随机对照试验。

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