每年大约有50万美国人受到由艰难梭菌（Clostridioides difficile，俗称C. diff）引起的细菌感染的影响，这对患者和医院来说都是一个严重且持续的问题。这种细菌会导致严重腹泻、危及生命的结肠炎症以及反复发作的疾病，极大地降低了生活质量——尤其是对于并发症和死亡风险最高的老年人而言。
由于多种因素的共同作用，C. diff仍然难以控制。这种细菌能抵抗许多消毒剂，使其很容易在医疗机构中传播，它是感染性腹泻最常见的原因。通过口腔进入人体后，细菌会到达结肠，在那里定植并开始释放损伤组织的毒素。大约每九名接受C. diff治疗的患者中，就有一人在数周或数月内再次感染——且往往难以预测——而重复感染的风险会随之增加。此外，一些菌株已经对用于治疗的一线抗生素产生了耐药性。
塔夫茨大学医学院（Tufts University School of Medicine）的研究人员正在多个层面研究C. diff，以应对这些挑战——从单个细菌细胞在肠道内的行为，到帮助它们生存和传播的分子开关。这些研究共同揭示了隐藏的弱点，有望带来更好的方法来预防新发或复发感染、预测重症病情，或在细菌造成伤害之前将其阻止。
逐细胞观察感染过程
“C. diff无处不在，”塔夫茨大学医学院分子生物学与微生物学副教授艾米·申（Aimee Shen）说，“但不同患者的感染情况可能截然不同。”
有些人携带这种细菌却从未生病。另一些人则会发展成严重、影响生活的疾病——通常是在因其他疾病接受抗生素治疗后，抗生素消灭了原本可能抵御感染的有益肠道细菌。
申表示：“据报道，严重的C. diff感染极其痛苦，就像玻璃碎片在你的肠道中移动。而且有研究表明，C. diff毒素实际上作用于肠道中的神经元。”
为了更好地理解疾病严重程度为何差异如此之大，申及其合作者开发了一种新的成像方法，使他们能够追踪单个C. diff细胞在体内的活动。他们应用荧光“报告基因”——标记基因活性的微观发光标签——来追踪感染小鼠的组织样本中单个C. diff细胞的基因开启情况。这使得他们能够看到细菌隐藏在肠道的哪些部位、哪些细胞开启了毒素基因，以及感染过程中细胞间的活性差异。
他们最近发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的研究显示，C. diff遍布整个肠道，甚至比之前认为的更接近肠道易受损的内层。然而，毒素的产生并不取决于细菌的位置，并且在任何给定时间只有部分细胞产生毒素。申认为，这表明疾病可能由一小部分难以检测的亚群驱动，而非仅仅取决于细菌的数量。
该成像研究还揭示了其他意想不到的发现，包括一种过量产毒素的细菌菌株在感染急性期在肠道内形成了异常长的丝状形态。“这些在感染后期并未观察到，”申说，“这表明产生最具破坏性毒素的细菌可能特别容易受到感染过程中遇到的某些压力的影响。”
通过这种逐细胞揭示感染过程的方式，新的成像方法或许能提供信息，帮助医生未来预测哪些患者可能发展成重症或复发性疾病。它还可能帮助研究人员开发新的疗法，更精准地靶向有害的C. diff亚群，同时保护有益肠道微生物。
发现潜在弱点
C. diff之所以传播得如此有效，原因之一是其能够形成坚韧的休眠孢子，这些孢子就像被封在盔甲里的微观种子。通过微量粪便传播，这些孢子可以长期存活，顽固地抵抗高温和许多常见消毒剂，包括洗手液。一旦被摄入，C. diff孢子就会萌发——恢复活力并开始产生毒素。
这是科学家希望阻断的关键时刻。
申的实验室长期以来一直在研究细菌如何识别自己到达了适合苏醒的位置。大多数形成孢子的细菌依赖相同的标准分子传感器，但C. diff使用不同的系统。它的孢子对消化液中的胆汁酸以及其他信号做出反应，这些信号共同将细菌从休眠状态切换到活跃生长状态。
在最近发表于《PLOS生物学》（PLOS Biology）的一项研究中，申、塔夫茨大学医学院教授叶卡捷琳娜·赫尔德温（Ekaterina Heldwein）及其合作者确定了该开关的一个关键部分。他们发现两种蛋白质——CspC和CspA——锁定在一起，形成一个信号中枢，帮助孢子解读环境线索。通过绘制该蛋白质对的结构并测试其功能，研究团队证明该复合体控制着孢子对萌发信号的敏感程度。
“这就像我们找到了一个决定孢子何时复苏的中央控制面板，”申说，“如果我们理解了这个面板的工作原理，科学家未来或许能设计新药来让它保持关闭状态。”
寻找更精确的靶点
这两项研究共同提供了关于C. diff如何致病以及何时变得危险的更清晰图景。
现在，除了继续进行单细胞成像和孢子萌发的研究外，申的实验室还在努力揭示控制C. diff行为的其他隐藏规则。这包括它如何利用与其它研究充分的细菌不同的分裂机制进行繁殖——这是申及其合作者在2023年发表于《自然通讯》的一项研究的重点。
“希望在于，C. diff独特的方面——它的传播、繁殖和损伤组织的方式——将使研究人员能够设计出更精准地靶向它的方法，同时保持肠道微生物组的其余部分健康完整，”她说。
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