最近在《基因与疾病》（Genes & Diseases）杂志上发表的一项研究揭示了一种新的机制，即通过限制YWHAB介导的YAP细胞质滞留，在卵巢癌腹膜转移（OCPM）中维持干性和化疗抗性起着关键作用。研究人员发现，OCPM细胞中YWHAB的下调促进了YAP信号的激活，增强了癌细胞抵抗化疗并保持类干细胞特征的能力。这一发现可能会引导创新的治疗策略，靶向YWHAB-YAP通路以对抗卵巢癌转移相关的高死亡率。
卵巢癌腹膜转移以其侵袭性强和预后差而闻名。尽管有新辅助化疗（NACT），但由于腹膜微环境中癌症干细胞的存活，许多患者仍会复发。在这项研究中，研究人员利用串联质量标签（tandem mass tag）和组织芯片（tissue microarray）为基础的蛋白质组学方法，调查了化疗后残留肿瘤组织中的分子变化。他们将YWHAB识别为一个关键调控因子，当其受限制时，会导致YAP核积累增加以及随后YAP靶基因的激活，最终促进肿瘤干性和抗性。
研究表明，YWHAB的下调不仅与化疗反应差相关，而且积极地促使卵巢癌细胞保持一种干细胞样的表型。实验模型显示，敲低YWHAB显著增加了肿瘤球体的直径和数量，这是增强干性的标志。此外，YWHAB敲低细胞表现出对顺铂的高度抗性，顺铂是一种常用于治疗卵巢癌的化疗药物。
进一步的机理研究表明，YWHAB直接与YAP相互作用，促进其细胞质滞留，从而抑制其核活性。然而，当YWHAB水平下降时，YAP转移到细胞核中，与TEAD转录因子结合并激活促进细胞增殖、干性和药物抗性的基因表达。特别是，YAP中的SH3结构域被发现对于与YWHAB结合至关重要，表明破坏这种相互作用可能成为一种新颖的治疗方法。
使用小鼠模型进行的体内实验进一步支持了这些发现，证明YWHAB缺乏显著增加了肿瘤形成和转移。研究团队还鉴定了YWHAB启动子中的表观遗传变化，这可以解释其在抗性癌细胞中的下调。
这项研究不仅提供了关于卵巢癌化疗抗性的分子基础的见解，还表明靶向YWHAB-YAP相互作用的疗法有可能改善患有OCPM患者的预后。需要进一步的研究来探索靶向YAP抑制作为临床环境中的可行策略。
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