肠道微生物组影响癌症治疗结果，尤其是对免疫疗法和化疗的作用。
新兴研究表明，肠道微生物组不仅影响免疫反应，还可以影响药物的吸收、代谢以及耐受性。这些证据表明，微生物组的构成可能是决定治疗成功的关键因素，为更个性化的癌症疗法铺平道路。
肠道微生物组与免疫疗法
免疫疗法的发展改变了癌症治疗领域，使肿瘤免疫学焕发新生。通过利用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，免疫疗法代表了精准医学的重大进步。一类广泛使用的癌症免疫疗法是免疫检查点抑制剂（ICIs），它们使用单克隆抗体来增强T细胞介导的抗肿瘤反应，方法是阻断抑制性受体和配体。
Ipilimumab（一种靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体）是首个获准用于临床的ICI，专门用于治疗晚期黑色素瘤，这标志着癌症免疫治疗新时代的开始。
然而，尽管前景广阔，免疫疗法并非普遍有效——虽然许多患者获得了显著益处，但其他患者却表现出有限或无反应。这种变异性凸显了预测和改善治疗结果的可靠策略的需求。
新兴研究表明，肠道微生物组可能在塑造免疫疗法反应方面发挥关键作用。微生物组可以通过多种机制调节免疫活性，包括影响如T细胞等免疫细胞的数量和功能，而T细胞正是肿瘤靶向的核心。
“最近的研究已经将微生物组与化疗和免疫疗法的代谢、吸收甚至作用机制联系起来。”微生物学与免疫学教授彼得·特恩博（Peter Turnbaugh）博士告诉《技术网络》。“虽然大部分数据来自细胞培养或动物模型，但在人类患者中也开始出现令人信服的相关性。”
与免疫疗法疗效相关的微生物物种
肠道菌群能够调节抗肿瘤免疫力的能力表明，它可能在决定免疫疗法的成功中发挥作用。Frankel及其同事是最早将肠道微生物组组成与转移性黑色素瘤患者对ICIs的反应联系起来的研究团队之一，他们使用鸟枪法宏基因组分析。值得注意的是，无论具体靶向哪个检查点，基线时较高丰度的Bacteroides caccae都与ICI治疗的改善反应相关。
此外，肠道代谢组学分析显示，ICI反应性与腰果酸水平呈正相关，这是一种可能通过促进局部T细胞招募来发挥抗肿瘤作用的化合物。同样，在不可切除的转移性黑色素瘤患者中，Bacteroides thetaiotaomicron（B. thetaiotaomicron）和Bacteroides massiliensis的丰度增加分别与增强的ICI反应和延长的无进展生存期相关。
然而，也有相互矛盾的证据存在。一些研究报道，接受抗CTLA-4治疗且肠道微生物组富含Bacteroides属的患者反应率较低。另一项研究发现，B. thetaiotaomicron和大肠杆菌（Escherichia coli，E. coli）高流行率与抗PD-1治疗的较差反应相关。
这些发现表明，肠道微生物组的变化既可以增强也可以阻碍免疫系统对检查点阻断的反应能力。因此，研究人员正在探索在治疗前调节微生物组的策略，以提高免疫疗法的结果。
微生物组操控作为一种策略
鉴于微生物物种如何影响免疫疗法的反应尚存争议，研究人员一直在调查治疗前调节肠道微生物组的策略。常见的微生物组调节方法包括饮食干预、抗生素、益生菌、益生元和粪便微生物移植（FMT）。
在这些策略中，抗生素在癌症治疗中的使用被视为一把双刃剑。虽然抗生素可以显著改变肠道微生物景观，但其在免疫疗法之前或期间的使用可能会降低对实体瘤的有效性。相反，最近的研究表明，抗生素不会影响微卫星不稳定性高或错配修复缺陷肿瘤患者或非小细胞肺癌患者的免疫疗法反应。
移植定义明确的细菌联合体或从免疫疗法应答者移植粪便物质也显示出克服ICI抵抗的希望。最近的临床研究表明，从完全应答者移植FMT增强了部分黑色素瘤患者中ICI的功效，值得进一步探索。
基于微生物组的癌症疗法潜力令人兴奋。通过将临床前发现与临床数据相结合，研究人员正在努力制定考虑到患者独特微生物组组成的个性化治疗计划。个性化微生物组分析可以帮助临床医生预测哪些患者最有可能从特定免疫疗法中受益，并实现更具针对性的治疗策略。
肠道微生物组与化疗
化疗是历史最悠久且最广泛使用的癌症治疗方法之一，通过靶向快速分裂癌细胞的DNA或细胞机器起作用。虽然通常有效，但化疗也伴随着显著的副作用，包括胃肠道不适、疲劳和免疫抑制。越来越多的证据表明，肠道微生物组在调节化疗的疗效和毒性方面起着关键作用。
化疗可以改变肠道微生物组的组成，通常导致多样性减少并促进病原菌的过度生长。例如，研究人员观察到在接受化疗后复发的结直肠癌患者的组织中存在大量核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，F. nucleatum）。这种细菌与特定的临床病理特征相关，并通过TLR4和MYD88先天免疫信号及特定microRNA的调节激活自噬途径，从而促进结直肠癌的化疗耐药性。
在乳腺癌患者接受化疗的研究中，Bilenduke及其同事报告了与健康个体相比，微生物组组成存在显著差异。特别值得注意的是，乳腺癌患者中粘液降解属Akkermansia的相对丰度减少，突显了微生物组变化与癌症进展或治疗反应之间的潜在联系。
微生物调节以减少化疗毒性
化疗引起的毒性仍然是患者的主要关注点，常常导致剂量减少或治疗中断。
加州大学旧金山分校Turnbaugh领导的一项最新研究发现，一些肠道细菌可以减少化疗的副作用，其中一类抗癌药物可能增强保护性细菌的作用。
Turnbaugh的团队发现，服用一类称为氟嘧啶的抗癌药物的结直肠癌患者消化系统的微生物组多样性要低得多。然而，存活下来的细菌发挥了惊人的作用。
“它们能够吞噬化疗药物并将其化学转化为无害的副产物，”加州大学旧金山分校医学科学家培训计划的学生Kai Trepka（该研究的共同作者）说。
研究团队还观察到，测量有益细菌的丰度可以预测患者是否会发展出严重的副作用，如恶心或呕吐，这些问题使人们难以完成治疗。当研究人员将这些处理药物的微生物给予经历严重化疗副作用的小鼠时，其症状显著改善，这表明人类可能能够使用这些细菌作为益生菌。
“我们对这些结果感到非常兴奋，它们展示了患者在化疗期间肠道微生物组的广泛而显著的变化，”Turnbaugh告诉《技术网络》。“我们的结果表明，其中一些微生物组变化可能是有益的，增加了肠道细菌解毒留在胃肠道中的药物的能力。这些结果扩展了我们早期在细胞培养和小鼠中的工作，为肠道微生物组在口服氟嘧啶背景下的转化相关性提供了初步支持。”
Turnbaugh团队的另一项研究揭示了微生物组还可以通过产生维生素K2来保护患者免受痛苦的麻木或刺痛感，这是化疗的另一种常见副作用。
当研究人员检查56名结肠癌患者的微生物组时，他们观察到氟嘧啶药物杀死了某些生物并增强了其他生物的群体。
在化疗期间茁壮成长的是一种非致病性大肠杆菌（Escherichia coli，E. coli）菌株，它产生了维生素K2。当研究人员给治疗氟嘧啶药物的小鼠提供维生素K2时，它们的神经病变得到缓解。报告较少化疗副作用的患者在其微生物组中也含有更多的K2。
“许多肠道细菌基因在化疗期间发生了变化，”Turnbaugh说。“我们专注于参与维生素K2生产的细菌基因的显著扩展。我们在细胞培养和小鼠中的后续研究表明，这些化合物保护细菌和哺乳动物细胞免受氟嘧啶药物的毒性影响。”
“这些结果可以帮助指导[癌症]患者的饮食指南，同时也提出了关于微生物对K2和其他维生素水平贡献的有趣问题，我们目前正在努力解答。”
专注于胃肠癌的医学副教授韦斯利·基德（Wesley Kidder）博士补充道：“长期以来，微生物组似乎是一个黑匣子。我们现在开始能够照亮它，找到我们可以如何改善它的线索——在这种情况下，为癌症患者带来更好的结果。”
迈向未来：个性化癌症治疗
展望未来，肿瘤学的一个主要目标是利用人体微生物组的治疗潜力来改善癌症治疗结果。通过利用每位患者的独特微生物组成，研究人员旨在开发个性化疗法，能够更准确地预测个体对治疗的反应。这种基于精准的方法可以帮助量身定制干预措施，最大限度地减少不良反应，同时最大化免疫疗法、化疗和靶向疗法等治疗的疗效。
实现这一目标的一条有前途的途径在于新兴的“药物微生物组学”领域——研究微生物组如何与药物相互作用以影响其代谢、效果和毒性。这一学科揭示了微生物与药物之间复杂的双向关系，为某些患者为何对特定治疗反应更好提供了宝贵的见解。
随着理解的深入，微生物组调节策略——如饮食干预、益生菌、益生元和FMT——可能被纳入标准的癌症治疗方案。这些辅助方法可以帮助重塑微生物组，增强治疗反应，减少耐药性，并改善各种癌症患者的预后。
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