一种目前用于治疗糖尿病和肥胖症的药物可能为酒精成瘾患者提供新的治疗途径。近期发表在《eBioMedicine》期刊上的一项研究发现，替泽帕肽药物能减少啮齿类动物的酒精摄入量并预防复饮行为。这些结果表明，靶向人体代谢激素的药物未来可能成为治疗酒精使用障碍的可选方案。
酒精成瘾是一种普遍存在的疾病，但医疗干预手段有限。现有药物仅对部分患者有效且未被广泛处方。这一治疗缺口促使研究人员探索靶向身体不同系统的替代方法。
近期，研究人员将注意力转向模拟胃肠道产生的激素类药物。这些激素自然调节血糖水平和餐后饱腹感。例如司美格鲁肽类药物模拟一种名为胰高血糖素样肽-1的激素。
这类代谢药物在动物研究和人体试验中已初步显示降低酒精摄入的潜力。替泽帕肽是一种较新的药物，能同时模拟两种不同的肠道激素，靶向胰高血糖素样肽-1受体以及另一种名为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的激素受体。
该药物已获批并广泛用于治疗糖尿病和肥胖症。由于它能同时激活两条生物通路，通常比单激素药物产生更强的代谢效果。研究团队希望了解这种双重作用药物是否也能影响驱动酒精摄入的大脑回路。
瑞典哥德堡大学药理学研究员克里斯蒂安·E·埃德瓦德松领导了这项研究。他与本校及南卡罗来纳医科大学的同事合作，系统测试替泽帕肽如何影响动物不同模式的饮酒行为。
研究人员首先使用雄性小鼠测试替泽帕肽对大脑奖赏系统的影响。酒精通常会触发多巴胺释放——这种大脑化学信使产生愉悦感并强化习惯。团队测量了伏隔核（大脑中参与动机和奖赏处理的关键区域）的多巴胺水平。
当小鼠摄入酒精时，其多巴胺水平急剧上升。然而，当研究人员在给予酒精前先注射替泽帕肽，这种多巴胺激增基本被阻断。该药物阻止了通常与酒精消费相关的化学奖赏。
为验证这种效应是否直接，研究人员将酒精直接注入部分小鼠的伏隔核，而非全身注射。替泽帕肽仍能阻断多巴胺释放，这表明药物直接与大脑奖赏回路相互作用。
团队还观察了动物的物理行为，以确定药物是否改变其对酒精的偏好。他们使用测试围栏，其中一个特定房间反复与酒精注射配对。随着时间推移，小鼠通常会偏好停留在与酒精关联的房间，因为它们将其与愉悦感联系起来。
经替泽帕肽处理的小鼠未表现出对酒精关联房间的偏好。研究人员还在两周无酒精或行为测试期后重新引入曾与酒精配对的中性气味进行测试。替泽帕肽持续阻断它们对酒精关联环境及其特定气味的偏好。
接下来，研究人员检测了雄性和雌性大鼠的自主饮酒习惯。他们采用间歇接触模型，每隔一天提供酒精以促进大量饮酒。单剂替泽帕肽使动物的酒精消费量减少一半以上，并降低了其对酒精相比普通水的整体偏好。
团队随后设置新实验模拟小鼠的暴饮行为。他们在小鼠最活跃的夜间时段提供短时间、高浓度的酒精接触。替泽帕肽有效降低了雄性和雌性小鼠的这种高强度饮酒行为。
为研究复饮现象，研究人员暂时移除已习惯饮酒的大鼠的酒精供应。通常，这种强制戒断会导致酒精恢复后摄入量远超平时，这种临时消费激增模拟了人类的复饮冲动。
当研究人员在恢复酒精前给予替泽帕肽，大鼠未出现饮酒量激增。相反，其酒精摄入量降至原始基线水平以下，药物成功预防了类复饮行为。
研究人员还想了解药物在较长时间内的持续效果。他们在两周内反复给予大鼠替泽帕肽，大鼠在整个期间维持较低的酒精摄入量，且未对该药物产生耐受性。
长期酒精使用常导致肝损伤和全身性炎症。研究团队在两周饮酒期后分析了大鼠组织，发现替泽帕肽减轻了肝脏重量并降低了肝脏脂肪沉积。
该药物还降低了血液中炎症蛋白的水平。这种对饮酒行为和代谢健康的双重效应对患者可能高度相关，因为许多酒精成瘾者同时患有肝病和代谢问题。
最后，团队深入分析脑活动以确定药物作用的具体位置。他们测量了小鼠多个奖赏相关脑区的电信号，在外侧隔核（大脑中调节情绪反应和动机的区域）观察到持久的电活动变化。
通过分析酒精消耗大鼠外侧隔核中的蛋白质，研究人员发现了组蛋白（一种类似细胞内DNA缠绕的微型卷轴、控制基因开关的特定蛋白质）的变化。酒精消费通常改变这些蛋白质，从而影响大脑基因表达。研究提示替泽帕肽可能通过此过程改变饮酒行为，但将蛋白质变化与减少酒精摄入的精确机制仍需进一步探究。
尽管这些结果提供了有希望的新方向，该研究存在一些需关注的局限性。研究人员在涉及脑化学、电活动和蛋白质分析的实验中仅使用雄性动物。由于雄性和雌性大脑对成瘾及特定药物的反应可能不同，未来研究需在这些特定测试中纳入雌性动物。
该药物还导致动物进食减少和体重下降。虽然这对同时患有酒精成瘾和肥胖症的患者有益，但可能在其他患者中引发非预期体重减轻，医生在临床环境中需监测此副作用。
研究人员仍需进行人体临床试验，以确认替泽帕肽治疗人类酒精成瘾的安全性和有效性。哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院药理学教授埃丽萨贝特·耶尔哈格·霍尔姆表示：“这尚不是酒精使用障碍的新疗法，但研究结果强化了观点：靶向这些神经系统的药物值得进一步探索作为潜在治疗选项。”
这项题为《替泽帕肽降低啮齿类动物酒精饮用和类复饮行为》的研究由克里斯蒂安·E·埃德瓦德松、路易丝·阿德马克、萨姆·戈特利布、萨法纳·阿尔弗雷吉、泰纳姆·A·埃穆斯、约姆纳·古达等人共同完成。
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