我们感谢Ole Fröbert及其同事对我们研究的兴趣，以及他们提出的疫苗可能通过感染预防之外的机制（可能是免疫调节作用）来保护心血管的假设。我们同意这是一个有趣且重要的假设。
在我们的研究中，我们进行了额外的分析，包括非流感季节期间发生的结局以及患者入组后1个月内发生的事件。这些分析的结果（见我们文章的附录第69页）与主要分析一致；纳入这些事件后，流感疫苗的保护作用并未减弱。然而，我们并未专门对出院后第一个月内或非流感季节期间发生的事件进行单独分析。
在亚组分析中，尽管2021年由于与新冠大流行相关的隔离措施导致流感活动相对较低，但我们并未观察到治疗效果与日历年之间的显著交互作用。不过需要指出的是，我们的研究并未设计足够的统计效能来检测亚组分析中的交互作用。
然而，还有其他观察结果并不完全支持疫苗益处与感染预防无关的假设。在"流感疫苗预防不良血管事件"研究中，仅限于流感季节高峰期外时期的分析显示，流感疫苗组与安慰剂组在主要结局、死亡率、全因住院或肺炎结局方面均无差异。
在我们的研究中，报告体温达到或超过38°C的发热事件的患者不到7%，且组间无明显差异。随访期间记录的这种及其他流感样症状的低发生率可能低估了感染的实际发生情况，部分原因是回忆偏差和轻微症状的报告不足。此外，对于已故参与者的亲属，不一定总能获得与感染相关的信息。在人群层面，流感感染的负担是相当大的。例如，一项基于家庭的研究报告称，社区中PCR确认的流感感染发生率为每100人-季43.6例，高达一半的感染是无症状的。鉴于心力衰竭患者特别容易受到感染触发因素的影响，我们研究人群中流感病毒感染的实际发生率可能高于记录值。此外，即使没有明显流感样症状的感染也可能导致心力衰竭患者的临床恶化或病情不稳定。
尽管感染预防之外的免疫调节作用假设很吸引人，但我们应谨慎解释研究结果，并建议开展专门设计来解决这一机制的进一步研究。
利益冲突声明
CSA已获得澳大利亚国家卫生和医学研究委员会和医学研究未来基金、医学研究基金会以及阿斯利康的资助；他是Auzone BioTech和阿斯利康的顾问；担任中国上海华山医院和长海医院以及荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心多个研究者发起试验的数据和安全监测委员会主席；是世界卒中组织候任主席；也是《脑血管疾病》杂志的主编。XD已获得赛诺菲的研究资助。
参考文献
- Anderson CS, Hua C, Wang Z, 等. 流感疫苗改善急性心力衰竭患者预后（PANDA II）：一项在中国进行的多区域、季节性、基于医院的整群随机对照试验. Lancet. 2025; 406:1020-1031
- Loeb M, Roy A, Dokainish H, 等. 流感疫苗减少心力衰竭患者不良血管事件：一项多国随机、双盲、安慰剂对照试验. Lancet Glob Health. 2022; 10:e1835-e1844
- Cohen C, Kleynhans J, Moyes J, 等. 2017-18年南非城市和农村社区季节性流感的无症状传播和高社区负担（PHIRST）：一项人群队列研究. Lancet Glob Health. 2021; 9:e863-e874
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