老年人血红蛋白水平降低与阿尔茨海默病（AD）病理血液生物标志物升高及多年后痴呆风险显著增加相关，一项大型队列研究得出此结论。
在2200多名60岁及以上无痴呆症成年人的队列中，贫血患者在16年随访期间发展为痴呆的风险比血红蛋白水平正常者高出66%。
贫血还与血液中磷酸化tau217蛋白（p-tau217）、神经丝轻链蛋白（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）浓度升高相关——这些生物标志物分别反映AD病理、神经退行性变和胶质细胞活化。
当贫血与生物标志物水平升高同时存在时，痴呆风险达到最高。其中贫血合并高NfL水平者的痴呆风险增加近四倍。
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院老龄化研究中心神经学家、首席研究员马丁娜·瓦莱塔博士指出，这些发现印证大脑无法脱离身体其他部分孤立理解。
"我们常将大脑视为完全独立于身体的系统，但事实并非如此，"瓦莱塔向《Medscape医学新闻》表示，"若你因贫血和阿尔茨海默病病理处于脆弱状态，不仅更可能发展为痴呆，且进程会更快。"
该研究已于4月17日在线发表于《美国医学会杂志·网络公开》。
深入探究机制
全球约25%人口受贫血影响，美国65岁以上成年人中患病率约10%，且随年龄增长而上升。
既往研究已将贫血与痴呆风险增加相关联，提出的机制包括慢性脑缺氧、氧化应激和系统性炎症。然而连接贫血与痴呆的生物学通路尚未明确。
关于血红蛋白水平与AD生物标志物的直接证据有限且结论矛盾。2021年CABLE研究报道贫血与脑脊液淀粉样蛋白β42水平降低存在横断面关联，但与tau蛋白无关；另一项研究则发现血红蛋白水平与脑成像中的淀粉样蛋白或tau沉积无关联。
本研究源于瓦莱塔团队早期关于慢性贫血与AD血液生物标志物水平升高的分析。"我们观察到贫血对AD血液生物标志物水平的强烈影响，亟需探究其机制，"她解释道。
研究人员分析了SNAC-K研究中2282名无痴呆症个体（中位年龄72.2岁，61.6%为女性）的数据，该纵向队列研究于2001-2004年间在斯德哥尔摩随机招募60岁以上成年人。
基线时，8.7%的参与者存在贫血（按世界卫生组织标准定义：女性血红蛋白≤12 g/dL，男性≤13 g/dL）。值得注意的是，多数贫血病例为轻度正细胞性贫血——这在老年患者中常见但常被忽视。
痴呆评估采用《精神疾病诊断与统计手册》第四版标准：78岁以上参与者每3年随访，年轻者每6年随访。
贫血-痴呆关联
在平均9.3年的随访中，362名参与者（15.9%）发展为痴呆。研究发现血红蛋白水平下降与痴呆风险呈非线性剂量反应关系：在完全校正模型中，贫血使痴呆风险增加66%（校正风险比[aHR] 1.66；95% CI 1.21-2.28）。
瓦莱塔强调，所有参与者均无严重贫血。"这表明即使是轻度贫血也可能对脑健康产生负面影响，"她指出。
关键发现来自联合暴露分析：当贫血与生物标志物升高并存时，痴呆风险增幅超出单一因素预测值。
贫血合并高NfL水平者的痴呆风险比非贫血且低NfL者高出近四倍（aHR 3.64；95% CI 2.39-5.56）。NfL存在统计学显著的相加交互作用，但p-tau217和GFAP未观察到此现象。
研究结果支持两种解释：贫血驱动导致痴呆的普遍性神经退行性变，或贫血直接触发AD特异性病理。
瓦莱塔认为第一种解释更合理。她指出NfL反映的广泛神经元和血管损伤正是贫血预期引发的，而p-tau217代表高度特异的疾病进程，贫血不太可能直接影响。
"由于参与者均无严重贫血，轻度贫血也可能对脑健康产生负面影响，"她补充道。
男性关联性更强
该关联在男性中比女性更显著，这一发现令人意外。瓦莱塔推测，女性一生中血红蛋白水平天然低于男性，可能已形成生理适应；而男性多在慢性疾病背景下晚年才出现贫血。
"并非低血红蛋白具有保护作用，而是女性可能更适应此状态，"她解释，"若你一生维持高血红蛋白水平，老年时骤降可能带来更大损害。"
关于临床意义，瓦莱塔强调AD血液生物标志物不应孤立解读。
例如，慢性肾病导致的肾功能受损会因肾脏清除效率降低而升高AD生物标志物水平。此时升高反映的是肾脏清除障碍而非实际脑部病理。
"必须结合个体整体健康状况解读这些标志物，"她强调，"高p-tau提示阿尔茨海默病病理，但不排除同时存在其他问题。"
填补研究空白
荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的Frank J. Wolters博士在同期配发的社论中指出，生物标志物观测结果为阐明贫血在痴呆中的作用提供了"有力线索"。
他注意到淀粉样蛋白β与铁的直接结合，以及近期抗淀粉样蛋白抗体治疗后皮层铁含量降低的证据，提示铁代谢紊乱可能是连接贫血与AD的共同机制。
Wolters指出，该研究长期随访减少了失访率和反向因果风险，但将观察结果转化为干预措施仍需机制研究及地理多样化人群验证。
瓦莱塔表示关键下一步是确认血液生物标志物发现对应实际脑部病理。
"我们测量的血液指标与脑部病理高度相关，但未直接验证贫血与脑部病理的关系，"她说，"我希望填补这一空白。"
本研究由瑞典研究理事会、瑞典卫生与社会事务部等机构资助。研究作者的利益冲突声明详见原始论文，Wolters报告无相关财务关系。
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