摘要
背景：
已有多种自动化计算机断层扫描灌注（CTP）软件应用被开发出来，用于在急性缺血性卒中中辅助确定缺血核心和半暗带。然而，不同软件包之间的可互换程度尚不清楚。本研究旨在评估两种常用的自动化灌注软件应用（Syngo.via和RAPID）在确定缺血核心方面的表现，重点关注其与成功再通后的随访梗死体积（FIV）的相关性，并考虑其临床影响。
方法：
回顾性纳入154例接受血管内治疗且在CTP检查后2小时内达到脑梗死溶栓（TICI）3级再通结果的中脑动脉或颈内动脉大血管闭塞患者。使用两种软件应用评估CTP核心体积，采用不同的相对脑血流量（rCBF）阈值。将结果与再通后24至36小时CT检查中的FIV进行比较。采用Bland-Altman分析展示一致性水平并评估系统差异。
结果：
RAPID软件在rCBF<38%阈值下（r=0.89，P<0.001）和Syngo软件在rCBF<25%阈值下（r=0.87，P<0.001），缺血核心体积与FIV之间的相关性最高，且无显著差异。Bland-Altman分析显示在这些设置下一致性最佳。在厂商默认设置下（RAPID为rCBF<30%，Syngo为rCBF<20%），缺血核心体积与FIV的相关性也很高（RAPID：r=0.88，Syngo：r=0.86，P<0.001），但平均差异显著（P<0.001）。与默认设置相比，rCBF<38%（RAPID）和rCBF<25%（Syngo）设置下对FIV的临界高估风险更高。
结论：
通过调整rCBF阈值，使用RAPID和Syngo软件均可获得可靠反映完全再通后FIV的可比较结果。保留软件特定的默认设置意味着在患者选择上更为宽泛，但会放弃对FIV估计的最高可能准确性。
图文摘要
在机械取栓术的早期阶段，临床试验的主要目标是强调静脉溶栓与取栓治疗之间的差异。1-3 精确界定缺血核心和半暗带用于患者选择并非首要关注点。然而，随着机械取栓术的增加，特别是在时间窗延长或闭塞位置更为远端的患者中，精确获取缺血核心和半暗带信息以定义可能临床获益的边界变得更为重要。根据当前取栓指南，在延长的时间窗（超过6小时）内，CTP是确定适合进行血管内取栓术（EVT）患者的必要条件。4 在此背景下，缺血核心的量化起着关键作用，因为当梗死体积超过70毫升时，获得良好临床结局的机会显著降低。5-8 为了简化灌注分析并减少观察者间差异，已开发出几种商业CTP软件包，可自动定义缺血核心和半暗带。然而，用于定义缺血核心和半暗带的CTP参数（平均通过时间、脑血流量[CBF]、脑血容量和残留函数达到峰值的时间）和定量阈值存在很大差异。9-16 随着时间推移，相对CBF（rCBF）已成为定义缺血核心的首选参数。14,17,18 残留函数达到峰值的时间>6秒已被发现是在无再灌注情况下预测梗死风险组织的合理阈值。用于测量不可逆组织的CBF阈值根据所使用的后处理软件在30%至45%之间变化。12,15,19-21 尽管如此，不同软件包在治疗计划和预后估计方面的临床相关性可互换程度尚不清楚。早期研究显示，不同软件包的缺血核心体积（ICV）存在显著差异，导致机械取栓术后FIV预测不一致。11 因此，我们认为缺血核心定义的最佳阈值可能特定于所使用的后处理软件。
为解决不同供应商平台之间的这种异质性，我们试图通过调整特定软件包的rCBF阈值，将CTP ICV与完全再通（TICI 3）后患者的FIV对齐。这应使我们能够克服不同供应商灌注结果的差异，并直接识别其在患者结局方面的临床意义。
方法
我们根据《可靠性与一致性研究报告指南》检查表描述本研究的方法和结果。22
支持本研究发现的数据将在合理要求下由通讯作者提供。
研究人群
在2015年1月至2019年12月的研究期间，共有650例急性缺血性卒中患者被收治于神经放射科并接受EVT。
我们回顾性分析的纳入标准为：（1）由中脑动脉和远端颈动脉大血管闭塞导致的急性缺血性卒中，（2）在院内应用包括非增强CT（NECT）、体积灌注CT（VPCT）和跟踪团注的CT血管造影在内的多模态卒中CT方案，（3）EVT后完全再通（TICI 3）。共有217例患者符合这些标准。排除标准包括：（1）NECT上出血征象或随访CT上继发性出血（n=22），（2）VPCT上严重运动伪影或对比剂团注到达不良（n=15），（3）RAPID和Syngo自动化灌注计算失败（n=3），（4）从VPCT到完全血管再通的时间延长（>2小时）（n=21），或（5）在入院后24至36小时内无随访NECT（n=2）。选择过程由流程图（图S1）展示。最终，共纳入154例患者（平均年龄79±12岁，94/154[61%]为女性）。从数据库获取入院时的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）以及症状发作前（pre-mRS）和90天后（3个月mRS）的改良Rankin量表（mRS）。65例患者症状发作时间不明确，在这些病例中，最后一次正常时间点被视为发作时间。NECT入院时评估阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（ASPECTS）。表1展示了患者特征和临床参数概览。
表1. 患者特征和临床参数
患者人口统计学
患者数量，n 154
年龄，均值（标准差），岁 79（±12）
女性，n（%） 94（61.0）
临床特征
入院NIHSS评分，中位数（四分位距） 15（13-18）
发作至成像时间，均值（标准差），分钟 293（±305）
成像至再通时间，均值（标准差），分钟 97（±23）
卒中前mRS，中位数（四分位距） 1（0-3）
影像特征
左侧半球受累，n（%） 72（46.8）
闭塞部位，n（%）
颈内动脉 15（9.7）
颈动脉T型 24（15.6）
M1段 85（55.2）
M2段 30（19.5）
入院ASPECTS，中位数（四分位距） 9（7-10）
治疗特征
机械取栓术，n（%） 154（100）
桥接静脉tPA治疗，n（%） 107（69.5）
结局特征
TICI 3，n（%） 154（100）
随访梗死体积，均值（标准差），mL 33.1（46.2）
3个月mRS，中位数（四分位距） 3（1.5-5）
良好临床结局（3个月mRS评分≤2），n（%） 58（41.1%）
ASPECTS表示阿尔伯塔卒中项目早期CT评分；ICA，颈内动脉；IQR，四分位距；mRS，改良Rankin量表；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；TICI，脑梗死溶栓；tPA，组织型纤溶酶原激活剂。
本研究符合当地伦理委员会的要求。所有受试者或其近亲均根据法律要求提供了知情同意。
影像和图像重建
所有患者入院时均使用128层CT扫描仪（Somatom Definition AS+，西门子，德国福希海姆）进行薄层NECT（重建层厚0.6 mm，增量0.4 mm，重建核H31s）、VPCT（重建层厚0.6 mm，增量0.4 mm，重建核H20f）和动脉CT血管造影（层厚0.6 mm，增量0.4 mm，重建核B20f）。随访NECT在入院后24至36小时进行。
VPCT的影像参数如下：80 kV，180 mAs，准直128×0.6 mm，旋转时间0.3秒。使用35次扫描持续68秒的脉冲全旋转扫描，扫描延迟4秒。通过双活塞动力注射器（Medtron，德国萨尔布吕肯）以5 mL/s的速率静脉注射30 mL碘化对比剂（Imeron 400；Bracco Imaging，德国康斯坦茨）和50 mL生理盐水冲洗。脑覆盖范围为9.6 cm。动脉头颈部CT血管造影从主动脉弓到颅顶（120 kV，160 mAs，准直128×0.6 mm，旋转时间0.3秒）进行。以5 mL/s的速率静脉注射60 mL碘化对比剂（Imeron 400；Bracco Imaging，德国康斯坦茨）和50 mL生理盐水冲洗。监测在延迟5秒后开始。在降主动脉中进行团注追踪，超过100 HU后固定起始延迟4秒。
CTP的自动化软件
RAPID（iSchema View inc，美国门洛帕克）是一种全自动CTP软件应用，rCBF<30%是其缺血核心定义的默认设置。4,8,23
Syngo软件（Syngo.via CT Neuro Perfusion VB30；西门子医疗，德国埃尔朗根）是另一种针对缺血核心和半暗带预测的自动化软件解决方案，依赖于具有半球间比较的去卷积模型。21 与RAPID类似，CTP使用相对CBF的阈值来定义缺血核心。rCBF<20%被设置为默认设置。
两种软件包均执行自动配准、分割和运动校正，并使用延迟不敏感算法。
对于这两种软件解决方案，我们调查了不同rCBF阈值（<38%–<34%–<30%–<25%–<20%）下的缺血核心。根据先前发现，这些水平被认为是所研究软件应用的合理调整。15,19,21,24
影像分析
基线NECT（轴向重建，层厚4.8 mm）用于评估ASPECT评分定义的早期缺血性改变（范围0-10）。
在CT血管造影上，确定闭塞部位。这些评估未使用额外软件。
使用半自动分割方法（syngo.via，西门子，德国埃尔朗根）评估24至36小时后的随访CT扫描，确定梗死的范围和位置。影像分析由2名获得认证的读者（分别具有6年和7年卒中影像经验）在共识下进行，且对初始CTP结果设盲。
机械取栓术
机械取栓术技术（抽吸、支架回收器或两者结合）的选择由执行神经介入医师自行决定。仅纳入完全再通（TICI 3）且无手术相关并发症的患者。所有干预均由至少有5年神经介入治疗卒中经验的资深介入神经放射医师执行。
统计分析
使用商业软件（SPSS 20，IBM，美国芝加哥）进行统计数据分析。结果描述为均值±标准差或中位数与四分位距。P值<0.05被认为具有统计学意义。使用Pearson相关系数检验FIV与RAPID和Syngo软件在不同rCBF阈值下的ICV之间的关系。置信区间设为95%。此外，使用散点图和Bland-Altman图可视化ICV与FIV的一致性。此外，使用配对样本t检验（用于正态分布数据）比较每种设置下自动化灌注图上的ICV与随访CT上的FIV之间的体积差异。
结果
基线数据
就诊时NIHSS中位数为15（四分位距，13-18）。初始CT时症状持续时间平均为293±305分钟。40例患者入院时症状持续时间>4.5小时。从症状发作到再通的平均时间为397（±309）分钟。从CTP到完全再通的平均时间为97（±23）分钟。闭塞部位如下：颈内动脉（15，9.7%）、颈动脉T型（24，15.6%）、M1段（85，55.2%）和M2段（30，19.5%）。72例患者（46.8%）受累左侧半球，82例患者（53.2%）受累右侧。初始NECT上ASPECT评分在133例患者（86.3%）中为6至10。69.5%的患者接受了静脉溶栓的桥接治疗。
缺血核心和最终梗死体积
在所有rCBF阈值下，对于Syngo和RAPID软件，CTP上的ICV与FIV之间均存在强正相关。最佳相关性出现在RAPID软件的<38%阈值（相关系数r=0.89）和西门子软件的<25%阈值（r=0.87；图1）。这些阈值也优化了FIV与CTP上ICV之间的平均差异。仅在这些阈值下，FIV与ICV之间无显著差异。这由Bland-Altman图说明（图2）。对于RAPID，ICV平均为31.6±42.6 mL，FIV与ICV之间的平均差异为1.5±21.3 mL。对于Syngo，ICV平均为33.8±36 mL，FIV与ICV之间的平均差异为-0.7±23 mL。比较Syngo和RAPID，结果显示强相关（r=0.95），无显著差异（平均2.2±14.4 mL，P>0.05）。在RAPID缺血核心定义的默认设置（rCBF<30%）下，FIV与ICV之间的平均差异为14.8±22 mL。在Syngo缺血核心定义的默认设置（rCBF<20%）下，FIV与ICV之间的平均差异为13.2±26.5 mL（图3）。将RAPID默认设置（<30%）应用于西门子软件，在Bland-Altman分析中观察到FIV与ICV之间存在显著差异，一致性界限非常宽。平均差异为-37.4±33.9 mL（图4）。不同rCBF阈值下两种软件解决方案与随访CT上FIV比较的性能特征总结在表2中。
表2. 不同rCBF阈值下RAPID和Syngo软件与随访CT上FIV比较的性能特征
rCBF<20% rCBF<25% rCBF<30% rCBF<34% rCBF<38%
FIV和ICV的平均差异（标准差）（RAPID） 28.4（36.8） 20.1（23.3） 14.8（22） 8.6（20.6） 1.5（21.3）
FIV和ICV的Pearson相关（r）（RAPID） 0.74 0.77 0.88 0.88 0.89
FIV和ICV的平均差异（标准差）（Syngo） 13.2（26.5） -0.7（23） -37.4（33.9） -51（34.7） -109.8（64.3）
FIV和ICV的Pearson相关（r）（Syngo） 0.86 0.87 0.73 0.74 0.5
CT表示计算机断层扫描；FIV，随访梗死体积；ICV，缺血核心体积；rCBF，相对脑血流量。
图1. Syngo软件在相对脑血流量（rCBF）阈值<25%下和RAPID软件在rCBF阈值<38%下报告的缺血核心体积（ICV）与随访CT上随访梗死体积（FIV）的散点图。 还显示了线性回归线及其95%预测区间（虚线之间）。
图2. Bland-Altman图，说明FIV与ICV在rCBF<38%（RAPID）和rCBF<25%（Syngo）下的一致性。
图3. Bland-Altman图，比较FIV与在RAPID（相对脑血流量[rCBF]<30%）和Syngo（rCBF<20%）软件的标准设置下计算的ICV。
图4. Bland-Altman图，比较FIV与将RAPID默认设置（相对脑血流量[rCBF]<30%）转移到Syngo软件时计算的ICV。
结局分析
FIV平均为33.1±46.2 mL。19例（12.3%）患者的FIV超过70 mL。卒中前mRS中位数为1（四分位距，0-2），3个月mRS中位数为3（四分位距，1.5-5）。在19例FIV>70 mL的患者中，7例3个月mRS评分为6，9例mRS评分≥3。卒中后3个月的良好恢复（定义为mRS评分0-2）可在58例患者（41.1%）中观察到。27例患者（17.5%）完全没有新发缺陷，25例患者（16.2%）在3个月后死亡。
不利错配特征
根据先前研究，核心体积超过70 mL、低灌注与缺血核心的比率<1.2或绝对错配体积低于10 mL可用于定义取栓术可能临床获益的界限。8
在RAPID软件的最佳rCBF阈值（<38%）下，5例患者的错配比率低于1.2。所有这些患者的FIV均>100 mL。1例患者的绝对错配体积低于10 mL，该患者无良好结局。23例患者的核体积超过70 mL。其中4例患者的FIV低于70 mL（48-65 mL），其中3例再次获得良好临床结局（∆mRS评分1-2）。
在RAPID的rCBF默认设置（<30%）下，没有错配比率低于1.2或绝对错配体积低于10 mL的病例。13例患者的核体积超过70 mL。其中1例患者的FIV低于70 mL（65 mL），且具有良好的临床结局（∆mRS评分2）。
在西门子软件的最佳rCBF阈值（<25%）下，4例患者的错配比率低于1.2。所有这些病例的FIV均>100 mL且无良好结局。没有患者的绝对错配体积低于10 mL。18例患者的核体积超过70 mL。其中5例患者的FIV低于70 mL（40-65 mL），其中3例再次获得良好临床结局（∆mRS评分2）。
在根据CTP结果在最佳阈值下满足所有标准（核心体积>70 mL，低灌注和缺血核心的比率<1.2，绝对错配体积<10 mL）的病例中，RAPID组仅1例患者尽管存在不利的错配特征，仍获得良好的临床结局。在西门子组中，没有患者获得良好结局。
讨论
自动化灌注软件解决方案可通过指示缺血核心和半暗带，提供关于脑灌注完整性和储备能力的可靠参数，从而通过使治疗决策更加客观和透明来简化急性卒中患者的治疗管理。rCBF已被发现是定义缺血核心的可靠参数。14,17,18 然而，先前的几项研究发现，当使用相同阈值定义缺血核心时，自动化灌注软件解决方案的结果在不同供应商之间差异很大。21,24 这些差异可能是由于用于计算灌注图的供应商特定模型造成的。此外，分散校正、额外噪声校正或平滑等因素可能影响结果。14,16,25 我们的目标是通过分析两种常用软件提供商的灌注软件，并了解TICI 3再通后的FIV，来优化CTP上的缺血核心定义。我们希望克服先前研究中调查自动化灌注软件解决方案的几个限制。这些限制主要与样本量、接受机械取栓术的患者数量、再灌注质量的不一致或缺失再灌注数据、未考虑的随访影像以及与患者结局的相关性缺失有关。12,24,26,27 因此，我们选择了一个大型患者群体，并将影像学结果与患者结局对齐，以便直接识别临床影响。所有患者均接受机械取栓术并完全再通（TICI 3），因为据报道，TICI 3患者的神经学结局明显优于TICI 2b患者。28 因此，我们希望避免因再通状态导致的结局偏倚。据我们所知，这是自动化灌注分析领域中首个具有如此排他性患者群体的研究。在先前的研究中，不同灌注软件的分析使用RAPID作为金标准，推荐阈值为rCBF<30%用于定义缺血核心。24 这种方法存在局限性，因为RAPID估计的缺血核心可能与通过梗死组织体积测量定义的真实缺血核心不同。Rao等人29发现，使用rCBF<30%计算的ICV通常会低估完全再通患者24小时梗死的大小。这与Cereda等人的研究一致，19 他们观察到使CTP ICV与弥散加权成像差异最小化的rCBF阈值为<38%。与Cereda等人的结果相似，通过将rCBF阈值设为RAPID的<38%，ICV与FIV之间的绝对差异可最小化至15.1 mL。通过将Syngo软件的rCBF<25%获得类似中位ICV的结果。这与Austein等人的研究形成对比，11 他们发现当使用脑血容量<1.2 mL/100 mL定义Syngo的ICV时，RAPID和Syngo之间存在显著差异。因此，rCBF可能是定义缺血核心的更可靠参数。将RAPID默认设置（rCBF<30%）应用于Syngo软件，在ICV与FIV之间观察到显著差异，梗死被高估（平均37.4 mL）。这与Koopman等人的结果一致。24 总体而言，在ICV与FIV相关性最佳的rCBF阈值下（RAPID为38%，Syngo为25%），临床上关键高估ICV且可能影响治疗决策的病例非常少（两组中均为3例）。与Cereda等人的研究一致，19 在rCBF<38%时RAPID高估ICV的风险高于rCBF<30%，且在高估情况下，38%阈值下的绝对值更高。ICV超过70 mL但FIV<70 mL的病例数量在38%时更高（4例对比30%时的1例）。Syngo软件也观察到类似结果，其中rCBF<25%时高估ICV的风险高于rCBF<20%。此外，在临界70 mL标记处FIV与ICV之间存在体积差异的病例数量在20%时更低（5例对比2例）。传统定义ICV的rCBF阈值（RAPID为<30%）旨在使患者选择更加包容，而不是拒绝可能从治疗中获益的患者，从临床角度看这似乎是适当的。15 然而，我们越推进EVT的界限，并发症和失败的风险就越高。风险将超过获益的临界点难以定义。因此，选择适合EVT的患者仍然是一个敏感问题。与Austein等人的研究一致，11 我们观察到，总体而言，随着ICV增加，ICV与FIV的偏差增大。在梗死非常大的病例（>150 mL）中，CTP输出上系统地低估了缺血核心。这可能是由于通过软脑膜侧支的部分再灌注，特别是在延长的时间窗内。在这种情况下，应考虑初始CT上较低的阿尔伯塔卒中项目早期CT评分。然而，自动化灌注结果不仅可能被大梗死混淆，还可能被运动伪影或对比剂团注到达不良混淆。30 因此，灌注输出应始终由经验丰富的神经放射医师进行双重检查。
我们的研究有一些局限性。我们使用成功取栓后的随访CT作为定义缺血核心的金标准。这种方法有两个局限性。第一个涉及CTP与最终再通之间的时间跨度，ICV在此期间可能增长。然而，通过将研究群体限制为具有TICI 3再通结果的患者，并将从初始灌注CT到最终再通的时间窗口限制在最多2小时内，我们希望克服这一局限性。第二个涉及影像方式本身，因为我们必须考虑到在24至36小时的随访CT上清晰界定梗死可能具有挑战性。为了减轻这一局限性，分析由两名经验丰富的读者在共识下进行，且对初始CTP结果设盲。在先前的研究中，使用了基线磁共振成像，并通过弥散加权成像评估缺血核心。然而，这种方法也存在局限性，因为弥散加权成像病变在再通后可能部分可逆，结果可能受到水肿效应的混淆。31,32 此外，CTP只是CBF高度敏感和动态阶段中的一个时间快照，定义缺血核心的最佳阈值可能取决于卒中发作与CTP获取之间的时间窗口以及再灌注治疗。最后，我们只比较了两种软件包，而没有进行其他商用灌注软件的评估。
结论
rCBF是定义缺血核心的可靠参数，但具体阈值取决于操作灌注软件。通过调整rCBF阈值，使用RAPID和Syngo软件均可获得可靠反映完全再通后FIV的等效结果。指示ICV最精确的软件特定阈值与各自默认设置设置略有不同。是保留软件特定的基本设置（这意味着在EVT患者选择上更加包容），还是将阈值调整为ICV指示最准确的设置（然而，这意味着在选择上稍微更具选择性，并且如果预后不良，则倾向于防止患者接受繁重的程序），仍有待商榷。
【全文结束】
