血管显示为绿色，β-淀粉样蛋白斑块显示为红色。图片由研究人员提供。数十年来，阿尔茨海默病一直如同一座无法攻破的堡垒。科学家们尝试了各种方法来清除在大脑中积聚的粘性β-淀粉样蛋白团块——这是该疾病的毒性标志。大多数药物直接针对这些斑块，但效果却令人沮丧地有限。
如今，一项令人惊叹的新突破改变了这一局面。一个国际研究团队转换了思路。他们没有攻击斑块，而是重启了大脑的自然清洁系统，赋予它自我清洁的工具。研究人员使用纳米粒子作为一种"特洛伊木马"，恢复了血脑屏障(BBB)的功能，结果非常显著。仅仅两小时后，他们就清除了晚期阿尔茨海默病小鼠大脑中近一半的淀粉样蛋白斑块。
更令人印象深刻的是，认知功能的恢复是持久的。经过治疗的小鼠恢复了与健康同伴相当的记忆和学习能力，且单次治疗的益处至少持续了六个月。
清理大脑垃圾
要理解这项工作原理，我们首先需要了解血脑屏障。大脑极其敏感，需要严格安保确保毒素和病原体无法进入。血脑屏障就像一个检查每个分子身份证的门卫，只允许营养物质进入。
但这并非门卫的唯一职责。它还负责清理垃圾。
在健康大脑中，该屏障帮助清除β-淀粉样蛋白(Aβ)，这种粘性蛋白是大脑正常功能的副产品。当一切运作正常时，Aβ会被扫除。但在阿尔茨海默病中，这个系统崩溃了。Aβ不断积聚形成团块，最终引发炎症，破坏神经元间的通信，并最终杀死脑细胞。
多年来，科学家一直将血脑屏障的崩溃视为疾病晚期的结果。但越来越多的证据表明这种观点是错误的。血脑屏障的失效实际上可能是最先出问题的环节之一，是引发整个灾难性连锁反应的早期事件。
"目前大多数阿尔茨海默病治疗试图清除β-淀粉样蛋白或在损伤发生后保护神经元。但到那个阶段，大脑的保护屏障已经崩溃；它无法再正常输送营养或清除废物。我们专注于修复这个屏障，因为它位于问题的根源。健康的血脑屏障支持脑细胞，调节炎症，并维持神经元功能所需的环境。通过修复血管系统，我们帮助大脑恢复自然平衡，使任何其他疗法更有效且持久，"研究作者朱塞佩·巴塔利亚在给ZME科学的电子邮件中表示。
恰当数量的"钥匙"
巴塔利亚与合著者洛雷娜·鲁伊斯。修复血脑屏障并不容易。我们的大脑包含约十亿条毛细血管，构成一个复杂而高安全性的系统。该系统中的关键角色是一种名为LRP1的蛋白质，它就像清洁工一样清除有毒的β-淀粉样蛋白。在阿尔茨海默病患者中，这种蛋白质的产量急剧下降。此外，剩余的少数LRP1还会被粘性β-淀粉样蛋白"攻击"，最终常被破坏。
为解决这个问题，巴塔利亚及其团队设计了一个智能递送系统：一种称为聚合物体的微小合成球体。这种纳米粒子充当超分子药物——由许多小组件协同工作的结构。
"与传统药物使用单一活性分子不同，我们的纳米粒子由许多小组件组装而成，就像积木一样。这些组件集体工作，不仅用于递送药物，还能与血脑屏障进行智能互动。这就是我们称它们为'超分子药物'的原因：它们通过结构和通信发挥作用，帮助大脑自身细胞重启在阿尔茨海默病中已停止运作的进程，"巴塔利亚对ZME科学表示。
他们在该球体表面装饰了一种特殊肽，作为LRP1锁的"钥匙"。设计中最关键的部分不是钥匙本身，而是每个球体上放置的钥匙数量。这种称为"多价性"的概念至关重要。
钥匙太少（低价值）则粒子无效；钥匙太多（高价值，如他们测试的A200-POs）则会模仿粘性淀粉样斑块，结合过于紧密。他们最终在每个粒子上放置了40把钥匙，并在患有β-淀粉样蛋白积聚的小鼠身上测试了这种方法。
他们使用12月龄转基因小鼠，这些小鼠会发展出侵袭性阿尔茨海默病样症状(APP/PS1小鼠)。这些小鼠年龄已高，大脑遍布淀粉样斑块，且表现出显著的认知障碍。随后，他们给予小鼠一次注射。
注射后两小时内，Aβ浓度骤降近45%。
人类治疗前景？
不仅大脑中的浓度在下降，血液血浆中的浓度却在上升。这是关键证据：有毒斑块正被泵出大脑并进入身体进行处理。从大脑中清除的Aβ量几乎完美匹配血液中发现的过剩量。
情况更为乐观：六个月后，效果依然存在。经治疗的小鼠似乎摆脱了Aβ积聚的毁灭性影响。
"结果出人意料地持久。淀粉样蛋白水平的快速下降表明，一旦屏障的运输系统恢复，大脑就能自行高效清除有害蛋白质。即使数月后，我们仍观察到治疗动物的记忆表现和脑功能更好。这表明重新激活大脑的自然修复机制可以带来长期益处，而非仅仅是暂时效果，"巴塔利亚表示。
目前，阿尔茨海默病尚无治愈方法。少数药物可以延缓疾病进展，但没有一种能接近本研究中观察到的显著效果。当然，前路依然漫长。这仍是早期临床前研究，将其转化为人类应用并不容易。
但巴塔利亚持乐观态度。
"在进行人体测试前仍有重要工作要做，但结果给了我们强烈希望。下一步包括在更大规模的临床前模型中确认安全性和可重复性，并按照监管标准进行详细的毒理学研究。如果这些研究证实我们已观察到的结果——强劲恢复且无毒性——我们计划推进早期临床试验。目标是将这种方法从实验室带到患者身边，通过恢复大脑自身的防御和修复系统，提供治疗阿尔茨海默病的新途径。"
目前，这是一线真正的希望，或许甚至让我们 glimpse到了真正治愈阿尔茨海默病的可能面貌。
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