青年期心血管健康变化与晚年心血管疾病风险
Amanda M. Perak博士、理学硕士（哈佛医学院贝丝以色列女执事医疗中心内科；西北大学芬伯格医学院预防医学系；卢里儿童医院和西北大学芬伯格医学院儿科系）；James M. Walker学士（西北大学芬伯格医学院预防医学系）；Kelley Pettee Gabriel理学硕士、博士（阿拉巴马大学伯明翰分校流行病学系）；Donald M. Lloyd-Jones医学博士、理学硕士（波士顿大学乔巴尼扬和阿维迪西安医学院医学系预防医学和流行病学科，弗雷明汉人口与预防科学中心）
关键问题：青年期心血管健康（CVH）的纵向变化模式是否与晚年新发心血管疾病（CVD）风险相关？
主要发现：在一项包含4241名黑人和白人青年的队列研究中，通过人群层面轨迹和个体层面状态变化评估了青年期CVH变化。不利的纵向变化模式与新发CVD风险显著升高相关，最高可达有利模式的9.96倍。
意义：这些发现表明，青年期心血管健康是初级预防策略的重要靶点，可降低未来心血管疾病风险。
摘要
【重要性】中年心血管健康（CVH）的单次测量与新发心血管疾病（CVD）的关联已有充分描述。但对于青年期心血管健康的变化模式及其与晚年CVD结局的关联知之甚少。
【目的】模拟青年期人群中CVH变化的模式，并评估其是否与晚年新发CVD相关。
【设计、环境和参与者】青年冠状动脉风险发展（CARDIA）研究是一项前瞻性纵向队列研究，于1985-1986年在4个美国城市中心招募了18-30岁的黑人和白人参与者，并在随后的35年中进行了随访。纳入了在青年期至少有3次CVH测量且后续随访中评估了新发CVD事件的参与者。分析时间为2023年10月26日至2024年5月15日。
【暴露】使用美国心脏协会"生命必需8项"（LE8）评分测量CVH。通过人群层面的轨迹和个体层面的CVH状态变化，模拟了青年期（0-20年检查）CVH变化的模式。
【主要结局和测量】20年后的所有新发CVD事件（包括心肌梗死、心力衰竭、中风、冠状动脉血运重建和CVD死亡）。
【结果】青年期共有4241名参与者（2354名[55.5%]女性，2042名[48.1%]自认为黑人，2199名[51.9%]自认为白人），平均（标准差）基线年龄为24.9（3.6）岁。在轨迹分析中，确定了4种不同的CVH轨迹模式。与持续高水平CVH轨迹相比，中等至低水平下降和中等水平下降的CVH轨迹与新发CVD风险显著增高相关。新发CVD事件的校正风险比（AHR）从持续中等模式的2.15（95%置信区间[CI]，1.04-4.47）到中等至低水平下降模式的9.96（95% CI，4.75-20.86）不等。在CVH状态变化分析中（n=2857），与青年期CVH状态稳定的中等水平相比，CVH状态稳定的高水平风险较低（AHR，0.25[95% CI，0.09-0.69]），而CVH状态稳定的低水平风险较高（AHR，5.91[95% CI，2.38-14.66]）。0-20年间LE8评分每下降10分，CVD风险增加53%（AHR，1.53[95% CI，1.31-1.78]）。
【结论和相关性】在这项青年前瞻性队列研究中，青年期CVH的不利变化模式与新发CVD风险显著升高相关。这些数据表明，通过初级预防策略在整个青年期实现并维持高水平CVH对于预防晚年CVD非常重要。
引言
尽管过去几十年在减少心血管疾病（CVD）负担方面取得了进展，但它仍然是美国和全球的首要死因。过去10年的数据显示，CVD发病率和死亡率的下降趋势已出现减速甚至逆转。这些趋势可能在未来几年因心血管健康（CVH）最佳水平的低普及率而进一步恶化，尤其是在青年人群中。
自美国心脏协会（AHA）于2010年推出"生命简单7项"定义的CVH概念，并于2022年更新为"生命必需8项"（LE8）以来，大量研究阐明了CVH与心血管结局的关联。越来越多的研究开始描述青年期CVH特征并研究其与晚年亚临床和早期新发CVD的长期关联。然而，大多数先前研究使用单次横断面测量评估CVH，很少有研究检查整个青年期CVH的纵向变化模式。
初级预防CVD的重要性日益得到认可，特别是对于可能从维持、促进和优化CVH的努力中获益最多的儿童和青年人。早期干预可能有助于减轻青年期CVH较低的累积有害影响。然而，青年人群中理想CVH仍然罕见，且高CVH很少在整个青年期持续存在，这一生命阶段的特点是生活状况变化和CVH急剧下降。
青年期CVH变化模式与晚年新发CVD的关联仍不清楚。我们利用青年冠状动脉风险发展（CARDIA）研究的数据，评估青年期CVH轨迹和CVH状态变化对晚年临床CVD事件风险的影响，超出了先前主要研究亚临床终点的工作。我们采用这两种互补方法，因为轨迹建模可以从人群角度研究CVH，而CVH状态变化分析则从个体层面描述CVH模式。
方法
研究样本
CARDIA研究是一项纵向队列研究，于1985-1986年招募了黑人和白人成年人。共5115名健康的18-30岁黑人或白人青年从4个城市中心招募：阿拉巴马州伯明翰、伊利诺伊州芝加哥、明尼苏达州明尼阿波利斯和加利福尼亚州奥克兰。该队列在每个中心内按种族、性别、年龄和教育水平大致平衡，采用基于社区的抽样方法。参与者在1987-1988年（第2年）、1990-1991年（第5年）、1992-1993年（第7年）、1995-1996年（第10年）、2000-2001年（第15年）、2005-2006年（第20年）、2010-2011年（第25年）、2015-2016年（第30年）和2020-2022年（第35年）进行了定期面对面检查。在检查间隔期间，每6个月联系参与者一次，通过电话访谈每年获取间隔医疗史。研究设计和实施的详细描述先前已有发表。该研究获得了所有站点的机构审查委员会批准，参与者在每次检查时提供书面知情同意。本研究遵循流行病学观察性研究报告加强（STROBE）报告指南。
CVH测量与量化
我们根据AHA LE8评分标准定义CVH，包括4项健康行为（饮食、身体活动、吸烟和睡眠）和4项健康因素（体重指数、非高密度脂蛋白胆固醇水平、血糖水平和血压），个体CVH指标（每项范围为0-100分）根据AHA的LE8进行评分，并计算平均值以确定总体CVH（范围0-100分，分数越高表示心血管健康状况越好）。青年期CVH定义为使用第0年（平均年龄：25岁）至第20年（平均年龄：45岁）的检查数据。由于睡眠和糖化血红蛋白数据直到第15年检查才收集，但包含在LE8中，因此使用先前验证过的插补程序来估算早期检查中这两个变量的值。
CVD和死亡结局
主要结局是第20年检查后发生的新发CVD，包括心肌梗死、心力衰竭、中风、冠状动脉血运重建和CVD相关死亡。事件由参与者在每年电话访谈中自我报告，访谈人员特别询问住院和门诊手术情况。通过家庭联系人、互联网搜索和国家死亡指数的定期查询来确定死亡。结局裁定协议详见补充材料中的eMethods部分。随访至2020年（参与者平均年龄60岁），标志着第20年检查后15年。
协变量
包括年龄、性别、种族和最大教育水平等自报人口统计变量作为所有分析中调整的协变量。CARDIA招募了自认为是黑人或白人的参与者，在1985-1986年基线时未单独识别西班牙裔种族。后续检查数据显示，有少数人自认为是西班牙裔（n < 10）。种族是自报的，在本研究中作为社会结构应用，没有内在的生物学意义，以反映个人的健康社会决定因素。此外，第0年的基线LE8评分被包括为状态变化分析和轨迹的敏感性分析中的调整变量。
统计分析
我们的研究包括4241名参与者进行轨迹分析，2857名参与者进行状态变化分析。数据从2023年10月26日分析至2024年5月15日。排除和纳入参与者的特征详见补充材料中的eMethods、eTable 2和eFigure 1。
轨迹分析
在第0年（平均年龄25岁）至第20年（平均年龄45岁）之间有3次或更多检查完整LE8数据的CARDIA参与者中，模拟了连续LE8评分（0-100分）的轨迹。我们使用SAS程序Proc Traj，应用潜在类别建模来识别具有相似长期LE8轨迹的参与者亚组。使用贝叶斯信息准则和后验概率评估最简约轨迹模型的拟合度，选择具有最小负贝叶斯信息准则的模型作为最佳模型。根据最高后验预测概率将参与者分配到轨迹模式。
状态变化分析
在互补分析中，我们通过评估第0年和第20年检查期间收集的CVH数据，评估CVH状态（低、中、高）的变化方向（增加、减少或稳定）。我们遵循AHA评分标准，将LE8评分0-49定义为低CVH状态类别，50-79定义为中等，80-100定义为高。如果参与者的CVH状态（由LE8评分定义）在青年期（第0年至第20年检查之间）跨越至少1个CVH类别，则被归类为CVH状态增加或减少。对于这两个亚组的更多细节见补充材料中的eTable 4。在第0年至第20年期间CVH未跨越类别且保持相同CVH类别的参与者被归类为CVH稳定。选择稳定的中等组作为参考组，因为它包含最多的参与者。使用其他参考组进行的敏感性分析产生了不稳定的估计。
此外，完成了连续CVH评分的比较，以检查第0年至第20年检查间LE8评分每下降10分与新发CVD风险的整体关联。此外，估计了CVH增加组中LE8评分每增加10分和CVH减少组中LE8评分每减少10分的风险比（HR）。
我们计算了轨迹模式和状态变化组定义的CVD结局的描述性统计和粗发病率（每1000人年）。使用Cox比例风险回归估计青年期CVH模式与第20年后新发CVD结局关联的多变量调整HR（AHR）。我们按种族和性别进行了额外的亚组分析。此外，通过进行截断至第20年后15年的Irwin限制均生存时间分析，评估了每个轨迹模式和状态变化组的平均CVD免费年数。所有分析均使用SAS 9.14版（SAS Institute Inc）进行，双侧P值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
轨迹分析
参与者特征
轨迹分析包括4241名CARDIA参与者，其中2354名（55.5%）为女性，1887名（44.5%）为男性，2042名（48.1%）为黑人，2199名（51.9%）为白人，第0年平均（标准差）年龄为24.9（3.6）岁（表1）。903名参与者（21.3%）处于持续高CVH轨迹，其中594名（65.8%）为女性，309名（34.2%）为男性；183名（20.3%）为黑人，720名（79.7%）为白人。第0年基线LE8评分为87.4（6.4）。
CVH轨迹模式
从第0年至第20年（平均年龄25-45岁）确定了4种不同的非重叠CVH轨迹模式（图A）。4种轨迹包括在整个青年期保持高CVH的持续高模式（903名[21.3%]）、持续中等模式（1599名[37.7%]）、中等下降模式（1357名[32.0%]）和中等至低下降模式（382名[9.0%]）。所有4种轨迹模式在20年间均观察到CVH下降，中等下降和中等至低下降模式显示出更大幅度的下降。
新发CVD率按CVH轨迹模式
表2和补充材料中的eFigure 3显示了轨迹模式的发病率。在轨迹分析参与者中，在第20年后中位随访时间13.8年（范围13.5-14.1年）期间，共发生211例新发CVD事件（首次CVD事件时中位年龄58.8岁[范围58.5-59.1岁]）。持续高模式的发病率为每1000人年0.97，而中等至低下降模式的发病率为每1000人年10.33。
按青年期CVH轨迹与晚年新发CVD的关联
在轨迹分析中，以持续高轨迹为参考模式，青年期所有其他较低CVH的轨迹模式均显示与晚年新发CVD风险显著增加呈梯度关联。新发CVD事件的AHR从持续中等模式的2.15（95% CI，1.04-4.47）到中等至低下降模式的9.96（95% CI，4.75-20.86）不等。在敏感性分析中，通过基线（第0年）LE8评分进行额外调整后，HR略有减弱，中等下降和中等至低下降模式仍与CVD结局相关。此外，在15年随访期间，不同轨迹模式的平均（标准差）CVD免费生存时间存在显著梯度差异，从持续高轨迹的14.7（0.1）年到中等至低下降轨迹的13.3（0.2）年。
状态变化分析
参与者特征
状态变化分析作为轨迹分析的补充进行，结果单独呈现。状态变化分析包括2857名CARDIA参与者，其中1613名（56.5%）为女性，1244名（43.5%）为男性，1298名（45.4%）为黑人，1559名（54.6%）为白人，第0年平均（标准差）年龄为25.0（3.6）岁（表3）。540名参与者（18.9%）处于稳定高CVH状态变化组，其中356名（65.9%）为女性，184名（34.1%）为男性，106名（19.6%）为黑人，434名（80.4%）为白人，第0年平均（标准差）基线LE8评分为88.0（5.1）。
状态变化组
分配了5个状态变化组（图B），包括在第0年和第20年均具有高CVH的稳定高CVH组（540名[18.9%]）、稳定中等CVH组（1225名[42.9%]）、稳定低CVH组（26名[0.9%]）、CVH增加组（286名[10.0%]）和CVH减少组（780名[27.3%]）。如果参与者的CVH状态在第0年至第20年间跨越至少1个类别，则被包括在CVH增加或减少组中。例如，增加组主要由第0年具有中等CVH且随后在第20年具有高CVH的参与者组成。
新发CVD率按状态变化组
表4和补充材料中的eFigure 3显示了状态变化组的发病率。在状态变化分析参与者中，在第20年后中位随访时间13.8年（范围13.5-14.1年）期间，共发生142例新发CVD事件（首次CVD事件时中位年龄58.8岁[范围58.5-59.1岁]）。稳定高CVH组的发病率为每1000人年0.77，而稳定低CVH组的发病率为每1000人年26.79，尽管后者参与者数量较少。
按青年期CVH状态变化与晚年新发CVD的关联
在CVH状态变化分析中，将稳定中等组设为参考组，因为它包含最多的参与者。稳定高组的AHR为0.25（95% CI，0.09-0.69），而稳定低组的AHR为5.91（95% CI，2.38-14.66）。值得注意的是，增加组和减少组与稳定中等组相比没有显示出显著不同的AHR。此外，在比较平均（标准差）CVD免费生存时间时，稳定高组经历14.8（0.1）年，稳定低组经历11.6（1.0）年，与稳定中等参考组的14.1（0.1）年相比有显著差异。
在评估第0年至第20年连续CVH评分变化时，LE8评分每下降10分总体上与新发CVD风险增加53%相关（HR，1.53[95% CI，1.31-1.78]）。还评估了CVH增加和减少组参与者连续CVH评分的变化（分别每增加或减少10分LE8评分）。虽然在CVH增加组中LE8评分每增加10分没有观察到风险的显著差异，但在CVH减少组中第0年至第20年间LE8评分每减少10分的HR为1.95（95% CI，1.38-2.75；P < 0.001）。
讨论
在这项关于青年期CVH纵向变化的队列研究中，我们使用两种互补方法展示了若干重要发现。首先，我们的轨迹分析使我们能够从人群层面研究CVH模式。我们在20年随访期间观察到4种不同的CVH轨迹。与持续高模式相比，每种较低CVH轨迹均显示出更高的CVD事件发生率和晚年CVD风险的逐步增加。值得注意的是，所有4种轨迹模式从25岁起就已经确立并保持分离，没有收敛，表明CVH轨迹可能在25岁前就已经建立，与先前显示CVH显著下降可能早在儿童期或青春期就开始的研究一致。
其次，在CVH状态变化分析中，我们分配了5个状态变化组来从个体层面描述CVH模式。与稳定中等组相比，稳定低组晚年CVD的发生率和风险显著升高；稳定高组CVD的发生率和风险显著降低；而增加组和减少组均无显著差异，可能表明青年期任何时期经历的较低CVH状态都存在有害的残余累积或遗留效应。连续CVH评分的评估量化了第0年至第20年LE8每下降10分与新发CVD风险显著增加的关联。
总体而言，这些数据表明，通过初级预防策略在青年期这一关键时期改善和/或维持高CVH，可能大幅降低晚年CVD。我们的发现有力地强化并扩展了先前证据，表明青年期高CVH（既作为单次测量，也作为累积暴露）与晚年极低的早期CVD和死亡率相关。我们发现青年期CVH趋势和CVD结局在性别和种族方面存在显著差异，突显了缓解此类不平等的迫切需要。简言之，当前观察表明变化很重要：CVH的改善可以降低未来风险，越早达到并维持高CVH越好。
对CVH在青年期变化模式如何影响心血管结局的认识日益增强。青年期CVH的改善与CVD事件风险降低相关。此外，从儿童期到成年期建模的CVH轨迹显示青年期CVH显著下降，且与不太有利的CVH轨迹相关的亚临床动脉粥样硬化风险升高。CVH并非保持静态；相反，它在整个生命过程中波动，80%具有理想CVH的青年人到中年时会失去这一理想CVH特征。这种CVH下降在青年期尤为突出，原因可能受青年期环境影响，包括社会和发育转变（例如心理社会压力、因失去父母保险而导致的护理连续性中断）。值得注意的是，与肥胖者相比，青少年期体重指数正常者在青年期后期拥有理想CVH的可能性高出两倍，强调了从早期开始维持理想健康和生活方式的纵向重要性。尽管先前研究已开始量化青年期CVH与各种临床或亚临床结局的关联，但没有研究评估CVH变化的纵向模式及其与临床CVD事件的关系。据我们所知，本研究是首个实施互补分析以评估青年期CVH变化模式在人群和个体层面与临床CVD事件关联的研究。
大量研究描述了保持高CVH至中年的益处，包括更长的寿命和健康寿命、发病率压缩、CVD和其他老年慢性疾病发生率降低、以及生活质量提高和医疗保健支出减少等。低CVH与不良结局相关，70%的CVD事件可归因于低和中等CVH水平。尽管CVH的重要性已被认识，但高CVH仍然罕见（每4名美国青年人中有1名），这是一个重大的公共卫生问题。不幸的是，这一问题在过去十年中没有改善，可能会因青年人对普遍存在的显著心血管风险因素（如肥胖、高血压、高脂血症、糖尿病）的总体意识低下而进一步加剧。
然而，CVH行为和因素的有利变化可以降低临床或亚临床CVD发生发展的可能性。在青年期及生命早期针对促进CVH的针对性干预可能会带来长期健康的大幅收益。例如，早期生活方式干预试验，包括SI!中学项目和特殊图尔库冠心病风险因素干预项目（STRIP），已实施初级预防策略，突显了实施挑战和对年龄特异性干预的需求。在STRIP试验中，从婴儿期开始随机接受每两年一次心脏健康饮食和生活方式咨询直至20岁的参与者，与对照组相比，在青少年期表现出显著更高的CVH和更低的亚临床CVD负担，这一发现在青年期后期重新评估CVH时仍然存在。最终，促进所有成年人的高CVH，即使CVH评分有部分改善，也可能大幅降低CVD事件率，尤其是对青年人而言，他们在生命剩余期间从CVH水平的累积暴露中获益最大。
局限性
本研究有一些潜在的局限性需要注意。鉴于CARDIA参与者的年轻基线年龄，迄今为止仅捕获了少量早发事件，随访至平均年龄60岁。这可能导致增加组和减少组状态变化的阴性发现。此外，CARDIA队列的纵向性质容易产生参与者失访偏差，通常是最有可能发生新发CVD的参与者随访检查不一致。尽管观察到的事件数量相对较少且可能存在失访偏差，但我们仍然检测到多种其他模式和组之间风险的显著差异，强调了我们发现的可靠性，这加强了青年期CVH的重要性。随着更长的随访和更多结局事件，我们可能会观察到本研究中未显现的额外统计显著性。稳定低CVH组参与者数量较少，可能导致结果不精确。由于在第20年前发生CVD的参与者被排除，报告的HR幅度可能实际上被低估。尽管谨慎选择了协变量，但仍可能存在残余混杂。尽管纳入参与者基线平均年龄为24.9岁，但CVH轨迹已经确立且不同，在20年随访期间没有重叠。未来研究可能会进一步追溯生命历程上游，评估CVH轨迹的趋同并研究其与晚年CVD事件的关联。
结论
在这项前瞻性纵向队列研究中，通过20年青年期的不利CVH变化模式与晚年新发CVD风险的显著升高相关。我们的发现强调了青年期CVH对未来心血管结局的重要性，并可能支持临床指南和政策举措，通过初级预防策略在个体和人群层面促进、维持或恢复最佳CVH，以减轻未来CVD风险。
【全文结束】
