由西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)和中国四川大学华西医院(WCHSU)共同领导、英国研究人员参与的国际科学家团队，开发出一种基于纳米技术的治疗方法，成功逆转了小鼠阿尔茨海默病症状。与传统纳米医学通常使用纳米粒子递送药物不同，这种新策略采用本身具有治疗作用的纳米粒子，被称为"超分子药物"。
该疗法并未直接作用于神经元，而是专注于修复血脑屏障——这一调节物质进出大脑的保护性结构。通过恢复这一关键屏障的正常功能，研究人员成功逆转了动物模型中的阿尔茨海默病相关损伤。
脑血管系统的关键作用
大脑是人体能量需求最高的器官，在成年人中消耗约20%的总能量，在儿童中甚至高达60%。这些能量通过密集的血管网络供应，其密度之高使得每个神经元都有专属的毛细血管支持。总计近十亿根毛细血管组成的脑血管系统对维持正常功能和抵御疾病至关重要。当这一系统失效时（如痴呆症和阿尔茨海默病中常见的情况），大脑健康会迅速恶化。
血脑屏障在血液与脑组织之间充当看门人角色，保护大脑免受毒素或病原体等有害物质侵袭。研究团队发现，通过靶向特定生物通路，可帮助大脑清除通常积累并造成损伤的"废物蛋白"。在阿尔茨海默病中，主要元凶是β-淀粉样蛋白(Aβ)，这种蛋白在神经元间积聚并破坏其通讯和功能。
小鼠阿尔茨海默症状的逆转
为测试该疗法，科学家使用经基因改造、能产生高水平Aβ并表现出类似阿尔茨海默病患者认知症状的小鼠。这些小鼠仅接受三次超分子药物给药，随后研究人员密切跟踪疾病进展。
"注射后仅1小时，我们观察到脑内Aβ含量减少50-60%。"该研究第一共同作者、四川大学华西医院研究员兼伦敦大学学院(UCL)博士生陈俊阳解释道。
最引人注目的数据来自治疗效果。研究人员进行多项实验分析动物行为，并在数月内测量其记忆衰退情况，涵盖疾病所有阶段。在一项实验中，他们对12月龄小鼠（相当于60岁人类）进行纳米粒子治疗，并在6个月后分析其行为。结果令人印象深刻：18月龄（相当于90岁人类）的动物恢复了健康小鼠的行为特征。
"长期效果源于恢复大脑血管系统。我们认为其作用机制如同级联反应：当β-淀粉样蛋白等毒性物质积聚时，疾病随之进展；但一旦血管系统恢复功能，就会开始清除Aβ及其他有害分子，使整个系统恢复平衡。值得注意的是，我们的纳米粒子本身充当药物，并似乎激活了使清除通路恢复正常水平的反馈机制。"
大脑中β-淀粉样蛋白的清除
在阿尔茨海默病中，关键问题之一是大脑对β-淀粉样蛋白等毒性物质的自然清除系统无法正常工作。正常情况下，LRP1蛋白作为分子看门人：识别Aβ，通过配体与其结合，并将其穿过血脑屏障转运至血液中清除。
但该系统极为脆弱。若LRP1与Aβ结合过紧，转运通道会堵塞，蛋白本身在脑屏障细胞内降解，导致可用LRP1"载体"减少；若结合过弱，信号则不足以触发转运。两种情况下结果相同：Aβ在大脑内积聚。
本研究开发的超分子药物如同重置系统的开关。通过模拟LRP1的配体，它们能与Aβ结合，穿过血脑屏障，并启动从大脑清除毒性物质的过程。在此过程中，它们帮助恢复血管系统作为废物清除通路的自然角色，使其功能恢复正常。
用于治疗阿尔茨海默病的纳米粒子
本研究中，研究人员引入的纳米粒子本身就是超分子药物，是具有治疗作用的独立治疗剂，而非药物载体。通过自下而上的分子工程方法设计，这些纳米粒子结合了精确的尺寸控制与定义明确的表面配体数量，创建出能以高度特异性与细胞受体相互作用的多价平台。
通过参与细胞膜上的受体运输，它们开辟了调节受体功能的独特新途径。这种精确性不仅实现了脑内β-淀粉样蛋白的有效清除，还恢复了维持大脑健康功能的血管系统平衡。
这一创新治疗范式为开发有效临床干预措施提供了前景广阔的路径，针对阿尔茨海默病的血管因素，最终改善患者预后。
"我们的研究表明，该疗法在快速清除Aβ、恢复血脑屏障健康功能以及显著逆转阿尔茨海默病理方面展现出卓越疗效。"加泰罗尼亚生物工程研究所分子仿生学组研究员、巴塞罗那大学塞拉·亨特助理教授洛雷娜·鲁伊斯·佩雷斯总结道。
参考文献："通过多价调节血脑屏障转运实现快速β-淀粉样蛋白清除与认知恢复"，陈俊阳、向攀、Aroa Duro-Castano、蔡华为、郭斌、刘习琴、于一凡、刘素、罗奎、柯博文、洛雷娜·鲁伊斯-佩雷斯、龚启勇、田晓鹤、朱塞佩·巴塔利亚，2025年10月7日，《信号转导与靶向治疗》。DOI: 10.1038/s41392-025-02426-1
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