通过编辑特定分子通路并重新激活休眠基因，科学家成功恢复了衰老大鼠的记忆功能。研究结果表明，靶向基因治疗未来可能逆转与年龄相关的认知衰退。
记忆问题可能并非老化的不可避免部分。弗吉尼亚理工大学的新发现揭示，与年龄相关的记忆损失源于大脑中的特定分子变化，而精细调控这些过程有助于恢复记忆功能。
在两项互补研究中，农业与生命科学学院动物科学学院副教授蒂莫西·贾罗姆（Timothy Jarome）及其研究生使用先进的基因编辑工具靶向这些分子变化，改善了老年大鼠的记忆表现。大鼠通常被用作理解记忆如何随年龄下降的模型。
贾罗姆（同时任职于神经科学学院）表示：“超过三分之一的70岁以上人群受到记忆损失影响，它是阿尔茨海默病的主要风险因素。这项工作表明，记忆衰退与可靶向和研究的特定分子变化相关。如果我们能在分子层面理解其驱动因素，就能开始了解痴呆症中出了什么问题，并最终利用这些知识指导新的治疗方法。”
调整海马体和杏仁核中的记忆通路
在第一项研究中，贾罗姆和博士生俞恩·贝（Yeeun Bae）领导的研究发表于《神经科学》期刊，他们调查了一种称为K63多聚泛素化的分子过程。该过程类似于标签系统，指导脑细胞内蛋白质的行为方式。当其正常运作时，有助于神经元有效沟通并形成记忆。
研究人员发现，老化会改变两个重要脑区中的这一过程。在负责记忆形成和检索的海马体中，K63多聚泛素化水平随年龄增长而上升。使用名为CRISPR-dCas13的基因编辑系统，团队降低了这些水平，并观察到老年大鼠记忆改善。
相比之下，在对情绪记忆至关重要的杏仁核中，K63多聚泛素化随年龄增长而下降。当研究人员进一步降低这一活性时，记忆表现也得到改善。
贾罗姆解释道：“这些发现共同揭示了K63多聚泛素化在大脑老化过程中的重要作用。在这两个区域中，调整这一分子过程有助于改善记忆。”
重新激活休眠基因以改善记忆
第二项研究发表于《脑研究公报》，由贾罗姆和博士生香农·金凯德（Shannon Kincaid）领导，聚焦于IGF2基因——一种已知支持记忆形成的生长因子基因。随着大脑老化，IGF2活性在海马体内因化学沉默而下降。
贾罗姆表示：“IGF2是我们DNA中少数印记基因之一，这意味着它仅从一个亲本拷贝表达。当这个单一拷贝随年龄开始关闭时，你就失去了其益处。”
团队发现，这种沉默通过DNA甲基化发生——一种向DNA添加化学标签以关闭基因的自然过程。使用CRISPR-dCas9基因编辑系统，他们移除了这些标签并成功重新激活了IGF2。一旦该基因被重新开启，老年大鼠表现出显著的记忆改善。
贾罗姆说：“我们基本上重新开启了该基因。当这样做时，老年动物表现得更好。尚未出现记忆问题的中年动物未受影响，这表明时机很重要。你必须在问题开始时进行干预。”
多种分子系统影响大脑老化
这些研究共同表明，衰老期间的记忆损失并非由单一原因导致。相反，它涉及随时间变化的多个分子系统。
贾罗姆表示：“我们倾向于一次只关注一个分子，但现实是许多事情同时发生。如果我们想了解为什么记忆随年龄下降或为什么我们患上阿尔茨海默病，我们必须着眼于更广阔的图景。”
由研究生主导的协作研究
这两个项目均由贾罗姆实验室的研究生推动，并与罗莎琳德·富兰克林大学、印第安纳大学和宾夕法尼亚州立大学的合作人员共同完成。俞恩·贝领导了K63多聚泛素化研究，而香农·金凯德领导了IGF2项目。
贾罗姆表示：“这些项目代表了定义我们工作的那种由研究生主导的协作研究。我们的学生深度参与实验设计、数据分析，并帮助塑造我们追求的科学问题。”
该研究由美国国立卫生研究院和美国衰老研究联合会资助。
贾罗姆补充道：“每个人在年老时都会有一些记忆下降。但当它变得异常时，阿尔茨海默病的风险就会上升。我们正在学习的是，分子水平上发生的某些变化是可以纠正的——这为我们提供了通往潜在治疗方法的路径。”
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