科学家发现人类细胞内存在"死亡计时器"
细胞为维持生命持续进行大量工作，这些工作很大程度上取决于其内部结构组织。细胞核内一个特殊微区——核仁——已成为衰老研究的关键焦点。
核仁形似液滴且无膜包裹，却能维持清晰边界与核内其他区域分离。其核心功能至关重要：组装核糖体以支持蛋白质合成。威尔康奈尔医学院的研究团队提出衰老生物学的核心问题：核仁尺寸是否如同预测甚至加速细胞生命终结的计时器？
本研究聚焦核仁尺寸与基因组稳定性的关联，尤其关注高度重复的脆弱DNA片段。核仁作为核糖体组装的初始工厂，教科书常将其描述为"生产车间"，因其汇聚了形成核糖体所需的RNA和蛋白质。该微区通过有序边界筛选进出分子，内部容纳着核糖体DNA（rDNA）。不同于单拷贝基因，rDNA以长串重复序列排列，使细胞能快速大量生产核糖体RNA。但重复序列存在隐患：DNA复制或修复时相似序列易发生错位，导致缺失、重复或重排。核仁内的这些错误会破坏基因组稳定性——这正是衰老的典型特征。
"衰老是多种疾病的最高风险因素，"威尔康奈尔医学院病理学与实验室医学教授Jessica Tyler博士指出，"与其分别治疗各类疾病，更优策略是开发能预防致病分子缺陷的疗法或补充剂。"核仁或将成为细胞层面抗衰老的关键。
研究者早发现衰老细胞中核仁往往增大，而长寿细胞或经抗衰老干预的细胞核仁较小。但相关性不等于因果关系。本研究旨在从"现象关联"推进至"机制驱动"：核仁尺寸本身是否通过改变rDNA保护状态推动细胞走向生命终点？
酿酒酵母为细胞衰老研究提供了理想模型。此类生物中，"母细胞"分裂有限次数后停止，该过程明确定义了复制寿命。通过计数分裂次数可直接量化细胞活性时长，从而验证核仁尺寸改变对寿命的影响。
Tyler博士与论文第一作者J. Ignacio Gutierrez博士假设：维持较小核仁可延缓衰老。团队通过基因工程使酵母核仁保持异常小的状态，并追踪单个细胞的分裂过程。"我们的系统优势在于能将核仁尺寸变化与其他抗衰老效应完全隔离，"Gutierrez博士解释。结果显示，核仁较小的细胞停止分裂前完成了更多轮次，证明致密核仁具有延长复制寿命的保护作用。
衰老细胞常出现核仁膨大，但研究显示并非"越大越差"的简单线性关系，而是存在关键阈值。低于阈值时，核仁表现为边界稳固的选择性液滴；超过阈值后物质特性改变，边界丧失精准调控能力。突破阈值的细胞平均仅能再分裂五次。选择性至关重要——它控制着哪些蛋白质能接触rDNA。健康细胞核中，仅特定分子可接触重复DNA序列；当核仁膨胀逾越阈值，原本在其他区域作用的蛋白质会渗入内部，边界通透性增加导致rDNA失去选择性保护。
（模型图示：致密核仁（粉色）的年轻细胞中核糖体DNA（rDNA）得到准确修复；而核仁膨大的衰老细胞中，rDNA修复失准加速细胞死亡。图片由康奈尔大学Tyler实验室/Nature Aging提供）
有观点认为较小核仁通过减少核糖体产量间接延长寿命，但数据反驳了此解释。寿命延长与核糖体总产量或rDNA整体沉默无关，而与rDNA稳定性直接相关。核仁较小的细胞中，rDNA阵列的有害重排显著减少。致密核仁似乎能更长时间维持基因组有序性；一旦膨大逾越阈值，保护作用减弱导致细胞死亡。
"当我们发现尺寸增长并非线性时，就知道有重大机制在起作用，"Gutierrez博士表示，"逾越阈值的行为如同死亡计时器，倒数着细胞生命的最后时刻。"后续研究将利用人类干细胞同步追踪核仁尺寸与DNA修复标志物。若规律成立，核仁尺寸调控或将成为影响人类细胞功能时长的关键因子之一。
完整研究已发表于《自然·衰老》期刊。
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