许多癌症可通过给予DNA损伤剂（如基于铂的化疗药物）进行治疗，因为这些药物造成的DNA损伤会导致癌细胞死亡。然而，包括卵巢癌在内的一类癌症能够自我修复DNA。由于这类癌症在化疗下仍能存活，DNA修复能力强的卵巢癌患者历来预后较差，通常在六个月内就会复发。
"Wistar研究所Ellen和Ronald Caplan癌症中心分子和细胞肿瘤发生计划教授兼联合负责人、该研究资深作者Katherine Aird博士表示："对于这类卵巢癌，临床医生尽其所能进行治疗，但预后仍然相当不理想。"
现在，来自Wistar研究所、天普大学以及多个机构的科学家们发现了一个潜在靶点，可削弱这些癌症的DNA修复能力，从而克服治疗抵抗性。
这些研究人员首次证实，一种新的代谢过程在抵抗DNA损伤剂的癌细胞中发生了改变。发表在《自然》杂志上的这些发现还指出了使用现有药物抑制这一途径作为突破化疗抵抗性的有前景策略。
该研究聚焦于α-酮戊二酸(αKG)，这是一种在DNA修复能力强的卵巢肿瘤中积累的代谢物。研究团队首先确认αKG确实在卵巢癌细胞修复DNA并存活于化疗治疗的能力中起着关键作用。
为了了解这一过程如何发生，Aird团队使用了一种复杂的基于CRISPR的技术，系统性地搜寻能使αKG修复DNA从而保护癌细胞免受化疗的酶。
近二十年来，研究αKG的科研人员在多个科学领域都关注其在驱动去甲基化方面的作用，即从蛋白质和其他分子上移除称为甲基的化学标签。然而，Aird团队却发现了TMLHE酶，该酶启动了人体自身肉碱（一种通常与能量代谢相关的分子）的合成。
"该领域的每个人都会告诉我们应该关注去甲基酶，"Aird说，"文献指向的就是这个方向。发现TMLHE的那一刻，我认为'好吧，这将比我们预期的更重要。'"
在与Lewis Katz医学院Aging + Cardiovascular Discovery Center副教授Nathaniel Snyder博士及其实验室紧密合作下，协作团队发现了一条此前未知的代谢途径。升高的αKG激活TMLHE，从而驱动肉碱产生。
肉碱进而充当分子"穿梭机"，将乙酰基从线粒体运送至细胞核，在那里它们被沉积到组蛋白上并作用于松弛DNA-组蛋白复合物。一旦DNA-组蛋白复合物松弛，细胞的修复机制就能接触到受损的DNA链并进行修复。
重要的是，当TMLHE或肉碱合成被阻断时，关键位点不会发生组蛋白乙酰化，癌细胞的DNA修复机制无法组装。结果，细胞对DNA损伤化疗药物的敏感性显著提高。
"αKG与甲基化的联系已经确立——这是每个人研究的方向，"该论文共同资深作者Snyder说，"我们发现的是，αKG还通过完全不同的途径控制乙酰化，而这一途径对DNA修复至关重要。这是以前没有人描述过的生物学新发现。"
为将这些发现推进到临床应用，研究团队测试了米尔多奈(mildronate)，这是一种在人体中已知安全性的肉碱合成抑制剂。他们发现，在卵巢癌小鼠模型中，将米尔多奈与顺铂（一种基于铂的DNA损伤化疗药物）联合使用可减轻肿瘤负担，而单独使用任一药物均未产生显著效果。
研究人员还发现，肿瘤组织中TMLHE表达高的患者在化疗后无进展生存期显著更差，且诊断时血清乙酰肉碱水平升高与疾病进展更快独立相关。
后者发现表明，未来可能通过常规血液检测循环乙酰肉碱来识别最可能抵抗标准铂类癌症治疗并从针对这一新发现途径的联合治疗中受益的患者。
该研究的意义远超卵巢癌。除了在多种肿瘤类型中的参与外，αKG还随年龄下降并在干细胞生物学中发挥重要作用。由于本研究首次证明αKG影响组蛋白乙酰化——并通过它影响细胞的DNA修复能力——科学家们有了新的视角来看待影响从衰老、发育生物学到各种癌症等多种状况的基因调控和基因组稳定性途径。
这一发现是横跨代谢组学、生物化学和临床研究的广泛多机构合作的成果。共同通讯作者Snyder实验室的专门质谱能力是绘制细胞系和患者样本中代谢途径的众多重要贡献之一。
"这篇论文需要许多不同人的精力和专业知识，"第一作者、Aird实验室工作人员科学家Apoorva Uboveja博士说，"在社区中做科学研究更有趣也更有效率。Wistar认识到并鼓励这一点，我认为我们工作的严谨、跨学科范围反映了这一点。"
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