Rosalie Sears博士是发表在《基因与发展》杂志上的一项新研究的主要作者。她在俄勒冈健康与科学大学(OHSU)的团队发现，这种致癌蛋白MYC还能通过修复DNA帮助受损肿瘤细胞在治疗中存活——这一发现可能为使化疗和其他DNA损伤疗法更有效提供新策略。图片来源：OHSU/Christine Torres Hicks
一项可能影响某些癌症治疗方法的新研究显示，一种以促进癌症生长而闻名的蛋白质还能通过修复DNA帮助受损肿瘤细胞存活。
俄勒冈健康与科学大学的研究人员发现，MYC蛋白——在大多数人类癌症中过度活跃的一种蛋白——在修复危险的DNA断裂方面发挥着直接作用。通过帮助癌细胞在化疗和其他损伤DNA的治疗中存活，该蛋白可能导致肿瘤耐药性和患者预后不良。
这项发表在《基因与发展》杂志上的研究结果，可能为通过阻断这种修复过程来提高癌症治疗效果的新疗法打开大门。
"我们的研究表明，MYC不仅帮助癌细胞生长——它还帮助它们在某些旨在杀死它们的治疗中存活下来，"资深作者、俄勒冈健康与科学大学Brenden-Colson胰腺护理中心联合主任、癌症研究Krista L. Lake讲席教授Rosalie Sears博士说。
Gabriel Cohn博士是该研究的第一作者。他目前是维尔茨堡大学的博士后研究员，此前在OHSU Sears实验室作为学生进行了这项研究。
"这些发现对于胰腺癌等侵袭性癌症尤其相关，因为这些癌症中MYC活性通常非常高，"他说。"这些癌症中的肿瘤细胞会经历显著的DNA损伤和复制压力，但它们仍能继续存活和生长。我们的研究表明，MYC通过主动促进DNA修复帮助这些细胞应对这种压力。"
MYC是研究最广泛的癌症相关蛋白之一，因为它在大多数人类癌症中都处于过度活跃状态。几十年来，科学家们一直知道MYC在细胞核内作用，开启基因表达，加速生长和代谢。
但这项新研究揭示了一个意想不到的作用：当DNA受损时——无论是来自快速生长的压力还是化疗——一种修饰形式的MYC会直接移动到受损DNA处，并帮助招募修复机制。
"这是MYC的一种非传统或非常规作用，"Sears说。"它不是控制基因活性，而是物理性地前往DNA损伤部位，并帮助引入修复蛋白。"
这种能力使癌细胞能够修复DNA断裂，并在原本会杀死它们的条件下存活。
DNA损伤
虽然DNA修复通常是一个健康的过程，但在癌症治疗中却成为一个问题。许多标准疗法，包括化疗和放疗，通过严重损伤DNA使癌细胞无法存活。
如果MYC帮助癌细胞修复这种损伤，治疗效果可能会降低。
"癌症疗法通常依赖于用DNA损伤压倒肿瘤细胞，"Sears说。"如果癌细胞非常擅长修复这种损伤，它就能在治疗中存活并继续生长。"
研究表明，具有活性修饰形式MYC的细胞在修复DNA方面表现更好，在包括接触DNA损伤剂在内的压力条件下更有可能存活。
这种效应在胰腺癌中尤为明显，胰腺癌是最致命的癌症之一。研究人员使用患者来源的胰腺癌细胞和肿瘤数据发现，MYC活性高的肿瘤也显示出DNA修复增加的迹象，并与更差的患者预后相关。
这些发现有助于解释为什么一些肿瘤对化疗和放疗产生耐药性，这两种疗法都是通过用DNA损伤压倒癌细胞来发挥作用的。通过快速修复这种损伤，MYC驱动的肿瘤可能能够承受原本会杀死它们的治疗。
"在胰腺癌中，MYC似乎帮助肿瘤耐受极端压力，"Sears说。"这种压力来自快速生长、血液供应不足以及化疗。"
精准靶点
重要的是，该研究支持OHSU正在进行的努力——在癌症患者中靶向MYC，这长期以来被认为是不可能的。
MYC常被描述为"不可成药的"，意味着其结构不适合药物结合，而且很难在不损害正常细胞的情况下安全地阻断它。但Sears和她的同事们认为，这一新发现的与修复相关的功能可能提供一个更精确的靶点。
"MYC是人类所有癌症中两个最重要的致癌基因之一，"Sears说。"如果我们能够干扰MYC在DNA修复中的作用——而不关闭MYC在健康细胞中的一切功能——我们可能能够使癌细胞对治疗更加敏感。"
在OHSU，研究人员已经在进行一项"机会之窗"试验，研究一种首创的MYC抑制剂。这是一项短期研究，高级胰腺癌患者在服用一种名为OMO-103的药物前后进行活检，目的是了解阻断MYC如何影响真实患者的肿瘤。
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