芬太尼的传统分子结构（左）通过作用于μ-阿片受体（上）减轻疼痛，同时通过一种名为β-arrestin-2的蛋白质（下）导致呼吸抑制（即呼吸减缓）。斯克里普斯研究所的化学家已开发出该药物的改良结构（右），既能维持其止痛特性，又能减少呼吸抑制。图片来源：Arran Stewart，斯克里普斯研究所。
斯克里普斯研究所的研究人员在分子层面重新设计了芬太尼，挑战了数十年来关于阿片类药物化学的固有认知。
芬太尼是治疗剧烈疼痛最有效的药物之一。然而，其益处伴随着严重风险，包括高成瘾性和可能导致死亡的呼吸抑制（呼吸显著减缓）。由于这些风险，医生即使在该药高度有效的情况下也必须严格限制其使用。同时，芬太尼价格低廉且相对易于制造，这导致了广泛的非法生产和分销。2023年，美国因芬太尼过量死亡人数超过7万人，这场危机由此加剧。
斯克里普斯研究所的研究人员现已在分子层面重新设计芬太尼，创造出一种新版本：既保留其强效止痛作用，又降低呼吸抑制倾向。发表在《ACS药物化学快报》上的这项研究表明，进一步优化可能催生更安全的阿片类药物，显著降低成瘾、过量和死亡风险。
"数十年来，制药行业一直受限于一个假设：对阿片类药物进行重大结构改造会消除其镇痛特性，"资深作者、斯克里普斯研究所化学教授Kim D. Janda表示，"我们的研究揭示了另一种可能——根本性的结构重设计既能保留止痛效果，又能提升安全性。"
阿片类药物：希望与危险并存
芬太尼等药物在现代医疗中扮演着复杂角色。它们曾被作为突破性止痛药引入，宣称成瘾风险极低（这一说法已被证明是悲剧性的错误）。尽管如此，由于其对严重急性疼痛的不可替代性，它们仍是医院和急诊环境中的关键治疗手段，尽管其使用风险已有充分记录。
在本研究中，Janda团队应用了名为"生物等排体替换"的药物化学方法。该技术通过修改分子结构，在保留类似生物活性的同时优化特定属性。研究人员没有进行微小调整，而是将芬太尼的核心环完全替换为一种名为2-氮杂螺[3.3]庚烷的全新结构框架，其形态类似相连的纸链。
2-氮杂螺[3.3]庚烷具有化学家描述的螺环构型，由两个紧凑的四边形环在单一共享点连接而成。这种排列与芬太尼原始核心结构截然不同，标志着分子架构的重大重构。
"我们没有修改分子的局部细节，而是用一种在三维空间中外观完全不同的结构替换了整个核心，"第一作者、Janda实验室研究助理Arran Stewart解释道。
呼吸抑制效应显著降低
尽管结构发生重大变化，芬太尼核心的生物等排体替换在阻断疼痛方面效果显著。团队将其归因于药物的结合亲和力——即药物与其靶向受体的结合紧密程度。阿片类药物通过药物带正电部分与受体结合口袋内带负电氨基酸之间的电性吸引附着于靶向受体。这一关键锚定点使受体能够识别并响应药物。结构重设计保留了此核心锚定点，同时改变了其他分子接触点，维持了足够的受体激活以实现止痛效果，尽管其整体结合模式与芬太尼不同。
值得注意的是，新化合物未检测到β-arrestin通路的激活。科学家认为该细胞信号通路是导致呼吸抑制等危险副作用的主因。研究显示，呼吸减缓仅在极高剂量下短暂出现，并在25-30分钟内恢复正常。该类似物代谢迅速，半衰期约27分钟——这种短效特性在受控医疗环境中可能具有优势。
此次芬太尼骨架的改造是Janda应对阿片类药物过量和不良反应整体策略的新化学补充。团队计划利用此发现开发新型无专利阿片类疫苗，训练免疫系统在芬太尼分子抵达大脑前识别并中和它们。
"找到在保留合成阿片类药物镇痛特性的同时规避呼吸抑制风险的方法，有助于降低合成阿片类药物使用的毒性风险，并为疼痛管理开辟新途径，"Janda总结道。
参考文献："Fentanyl-Rewired: A 2-Azaspiro[3.3]heptane Core Preserves μ-Opioid Function"，作者Arran W. Stewart, Lisa M. Eubanks, Mingliang Lin和Kim D. Janda，2026年1月22日发表于《ACS药物化学快报》。
DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5c00672
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