在2007年，当CURE Epilepsy首次资助范德比尔特大学的Katty（Jing-Qiong）Kang博士开展GABA-A受体突变研究时，无人能预见这项基础科学探索会引出对错误折叠蛋白的脑部影响新认知，更不会想到这会促成FDA已批准的尿素循环障碍药物苯丁酸钠（phenylbutyrate）为某些罕见遗传性癫痫患儿带来突破性治疗。
科学探索的奇妙之处在于：通过保持好奇心和偶然性，往往能取得惊人成果。Kang博士在研究苯丁酸钠与SLC6A1癫痫关联数据时，与威尔康奈尔医学院研究STXBP1基因突变相关癫痫的Zach Grinspan博士展开合作，共同推动罕见遗传性癫痫的药物再利用研究，因为已有药物能大幅缩短治疗研发周期。
对得克萨斯州母亲Amber Freed而言，这种时间效率至关重要。2018年，她的儿子Max被诊断出携带SLC6A1基因突变——该基因负责编码运输γ-氨基丁酸（GABA）的蛋白质，这种神经递质是脑细胞的主要抑制性化学信号。基因突变导致蛋白质功能异常，引发脑部化学失衡。这种病症初期表现为发育迟缓，随后发展为运动障碍、智力残疾和癫痫发作。
"这就像儿童期痴呆症。"Freed这样描述。她与倡导组织SLC6A1 Connect决定支持药物再利用研究，这是一种寻找已有药物新用途的策略。
基于CURE Epilepsy资助的GABA-A受体研究，Kang博士提出测试苯丁酸钠作为SLC6A1相关癫痫的可能疗法。她发现突变GABA-A受体与SLC6A1蛋白存在相似性，暗示该药物可能修复这些受体和转运蛋白的功能。到2020年10月，研究团队首次证实苯丁酸钠在SLC6A1突变小鼠模型中具有抗癫痫作用，并于2021年6月启动临床试验——距离Max确诊仅过去三年。Freed让儿子参与试验，她表示药物使现年8岁的Max能够说话并获得部分癫痫控制。初步结果显示该药物对SLC6A1突变儿童及其他遗传性癫痫患者均有效。
药物开发新路径
相较于传统药物开发通常耗时十年以上、耗资25亿美元且成功率仅10%的困境，药物再利用具有显著优势。通过利用已有药物的人体安全记录，再利用药物能以更低成本、更快速度惠及患者，成功率也更高。但要获得监管批准和保险覆盖，仍需确证药物对特定新适应症的疗效。
癫痫领域此前已受益于药物再利用：结节性硬化症（TSC）患者通过免疫抑制剂依维莫司（everolimus）获得癫痫缓解，该药物原用于癌症治疗，其发现源于复活节岛土壤样本的偶然发现。依维莫司通过抑制与TSC和癌症相关的mTOR通路发挥作用。
另一突破性案例是类风湿性关节炎药物托法替尼（tofacitinib）可能预防脑外伤后癫痫。威斯康星大学在CURE Epilepsy资助下，通过计算筛选数千个基因在癫痫小鼠和正常小鼠脑中的表达情况，发现STAT3蛋白及其JAK信号通路的关键作用。研究人员注意到服用抗炎药的关节炎患者癫痫发病率较低，通过分析脑外伤后的JAK通路活动模式，发现该通路介导的炎症反应可能是癫痫发展的关键步骤。在获得性癫痫小鼠模型中，即使在脑外伤数周后给予托法替尼，仍能抑制癫痫发作。目前Roopra和Hoffman团队在追加资助下正研究这种保护效应的持续时间。
随着更多候选药物通过偶然发现和数据科学方法被识别，监管体系需要适应以加快再利用药物的审批流程。尽管SLC6A1试验取得快速成果，且苯丁酸钠及相关化合物在SYNGAP1障碍、Dravet综合征等适应症的CURE Epilepsy资助研究也显示前景，但监管审批和保险覆盖的路径仍不明朗。
Kang博士总结道："我永远感激CURE Epilepsy的开创性资助，这使苯丁酸钠治疗癫痫成为可能。现在孩子们正从中受益，这种影响令人惊叹。"她特别感谢Susan Axelrod、Terry Jo Bichell、Amber Freed和Monica Elnekaveh等倡导母亲们的贡献。
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