阿尔茨海默病(AD)的特征是中枢神经元进行性功能障碍。最近的实验证据表明，在皮层中，除了部分神经元被抑制外，其他神经元在β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块富集区域表现出过度活跃。然而，尚不清楚神经元抑制和过度活跃哪个先发生，以及什么机制可能导致最初的神经元功能障碍。
本研究使用双光子Ca²⁺成像技术，在体内研究了阿尔茨海默病小鼠模型中海马CA1神经元的活动模式。研究发现，在老年转基因小鼠的含斑块CA1区域中，神经元活动发生了深刻改变。与之前在皮层中发现的一样，沉默神经元和过度活跃神经元的比例都显著增加。值得注意的是，在年轻小鼠的海马体中，研究者在斑块形成之前就观察到过度活跃神经元的选择性增加，这表明可溶性Aβ可能引起这种损伤。
在斑块形成的转基因小鼠中，研究者发现海马神经元活动显著改变。与同龄野生型小鼠相比，转基因小鼠中沉默神经元（活动率为0-0.2次/分钟）的比例显著增加（转基因小鼠为11.72±0.65%，野生型小鼠为4.76±0.31%），过度活跃神经元（活动率≥20次/分钟）的比例也显著增加（转基因小鼠为9.51±1.75%，野生型小鼠为2.86±0.63%）。而且，过度活跃神经元仅位于转基因小鼠中斑块附近。
在1-2月龄、尚未形成斑块的转基因小鼠中，研究者发现CA1神经元表现出明显增强的自发Ca²⁺瞬变态，表明神经元活动率普遍升高。转基因小鼠Ca²⁺瞬变态的中位频率为12.37次/分钟，而野生型小鼠仅为4.54次/分钟。转基因小鼠中过度活跃神经元的比例显著增加（25.85±3.59%），而沉默细胞的比例有减少趋势（转基因小鼠为1.81±0.57%，野生型小鼠为5.44±1.47%）。这表明在斑块形成前的转基因小鼠中，整体兴奋性驱动增强。比较海马体和皮层发现，海马神经元功能在皮层神经元之前就发生了改变。
研究者还证实，Ca²⁺瞬变态与动作电位放电直接相关。在转基因小鼠中，使用γ-分泌酶抑制剂LY-411575单次给药可显著降低可溶性Aβ水平，并几乎完全恢复CA1神经元的活动水平至野生型小鼠的对照水平。LY-411575处理的转基因小鼠中过度活跃神经元的比例（5.13±1.47%）与对照野生型小鼠（1.85±0.86%）相似，而未处理的转基因小鼠中这一比例高达25.85±3.59%。
研究者证明在野生型小鼠中局部应用可溶性Aβ二聚体可以直接诱导神经元过度活跃，这为可溶性Aβ直接导致神经元过度活跃提供了进一步证据。
本研究的一个关键发现是，海马神经元在转基因小鼠中非常早期就变得过度活跃，与斑块沉积无关，而神经元的沉默则在疾病后期才出现。这出乎意料，因为在皮层中，过度活跃与斑块形成在时间上相关。皮层和海马之间的这种差异可能涉及可溶性Aβ的不同局部浓度、皮层和海马神经元的不同易感性，或这些特征的组合。
在人类阿尔茨海默病患者中，有证据表明早期功能性磁共振(fMRI)显示海马体过度激活，随后在疾病后期阶段出现低活性。研究数据表明，fMRI信号水平的增加可能与过度神经元活动有关，这是由可溶性Aβ的直接作用引起的。
总之，这项研究揭示了阿尔茨海默病转基因小鼠体内海马中神经元群体的功能损伤，并确定了可溶性Aβ与神经元过度活跃之间的因果关系。研究结果不仅对理解阿尔茨海默病发病机制具有深远意义，还可能为针对改变的神经元活动的新型药物治疗提供概念基础。
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