关键要点
问题 在55岁及以上人群中，使用不同类型的抗胆碱能药物是否与痴呆风险相关？
发现 在这项纳入58,769名确诊痴呆患者和225,574名匹配对照的巢式病例对照研究中，调整混杂变量后，抗胆碱能抗抑郁药、抗帕金森药、抗精神病药、膀胱抗毒蕈碱药和抗癫痫药物的暴露与痴呆风险之间存在统计学显著关联。
意义 针对特定类型抗胆碱能药物观察到的关联表明，这些药物应在中老年人群中谨慎处方。
摘要
重要性 抗胆碱能药物具有短期认知不良影响，但长期使用是否增加痴呆风险尚不确定。
目的 评估55岁及以上人群中抗胆碱能药物治疗与痴呆风险之间的关联。
设计、设置和参与者 这项巢式病例对照研究在英国贡献QResearch初级保健数据库的全科诊所进行。研究评估了58,769名确诊痴呆患者和225,574名按年龄、性别、全科诊所和日历时间匹配的55岁及以上对照者的抗胆碱能药物暴露与痴呆风险。使用56种具有强抗胆碱能特性的药物的处方信息计算累积抗胆碱能药物暴露量。数据分析时间为2016年5月至2018年6月。
暴露 主要暴露为诊断日期前1至11年内处方的抗胆碱能药物的总标准化日剂量，或匹配对照的等效日期（索引日期）。
主要结局和测量 调整混杂变量后，与累积抗胆碱能药物暴露相关的痴呆比值比。
结果 在整个研究人群中（284,343名病例和匹配对照），179,365人（63.1%）为女性，平均年龄为82.2（标准差6.8）岁。与索引日期前1至11年内无抗胆碱能药物处方相比，最低整体抗胆碱能暴露类别（总暴露1-90 TSDDs）的调整后痴呆比值比从1.06（95% CI, 1.03-1.09）上升至最高类别（>1095 TSDDs）的1.49（95% CI, 1.44-1.54）。对于抗胆碱能抗抑郁药（调整后比值比 [AOR], 1.29; 95% CI, 1.24-1.34）、抗帕金森药（AOR, 1.52; 95% CI, 1.16-2.00）、抗精神病药（AOR, 1.70; 95% CI, 1.53-1.90）、膀胱抗毒蕈碱药（AOR, 1.65; 95% CI, 1.56-1.75）和抗癫痫药（AOR, 1.39; 95% CI, 1.22-1.57），在超过1095 TSDDs时均观察到痴呆风险的显著增加。将暴露窗口分别限制为索引日期前3至13年和5至20年时，结果相似（超过1095 TSDDs时的AOR分别为1.46 [95% CI, 1.41-1.52] 和1.44 [95% CI, 1.32-1.57]）。关联在80岁前诊断的病例中更强。诊断前1至11年内总抗胆碱能药物暴露的人群归因分数为10.3%。
结论和相关性 暴露于几种类型的强效抗胆碱能药物与痴呆风险增加相关。这些发现强调了在中老年人群中减少抗胆碱能药物暴露的重要性。
引言
2015年，全球估计有4700万人患有痴呆症，而在美国，约有570万人患有阿尔茨海默病。包括高血压、听力损失、抑郁、糖尿病和吸烟在内的可改变风险因素约占痴呆病例的35%。抗胆碱能药物是另一个潜在的可改变风险因素。这类广泛的药物通过阻断中枢和周围神经系统中的神经递质乙酰胆碱起作用，包括一些抗组胺药、抗抑郁药以及用于胃肠道和膀胱疾病的药物。这些药物在老年人中可能产生短期不良影响，包括意识混乱和记忆丧失，但长期使用是否会增加痴呆风险尚不明确。
关于抗胆碱能药物与痴呆风险的观察性研究通常规模较小，仅评估短期暴露，或易受回忆偏倚影响。这些研究还易受原发病偏倚影响，因为它们未考虑在诊断前用于治疗痴呆早期症状的抗胆碱能药物处方。一项通过排除随访最后一年处方来减少原发病偏倚的队列研究发现，较高的累积抗胆碱能药物使用与痴呆风险显著增加相关，但分析不同类型抗胆碱能药物的能力有限。近期一项更大规模的研究发现不同抗胆碱能药物类型存在不同风险，并得出结论认为应进一步研究各类抗胆碱能药物。
本研究旨在评估在一个大型、代表性的英国人群中，累积抗胆碱能药物使用与痴呆风险之间的关联。研究目标包括评估不同类型抗胆碱能药物（包括诊断前长达20年的处方）的痴呆风险。
方法
研究设计 这是一项巢式病例对照研究，基于注册于QResearch数据库（版本41）的英格兰全科诊所患者队列。QResearch是一个匿名的研究数据库，包含超过1500家全科诊所的3000万以上个体数据，数据前瞻性地来自常规医疗保健。数据包括人口统计学信息、医疗诊断、处方、转诊、实验室结果和临床数值。
本研究按照东米德兰兹德比研究伦理委员会商定的程序获得批准，并免除了对去标识化患者数据的书面知情同意。
病例和对照的选取 基础队列包括研究期间（2004年1月1日至2016年1月31日）注册的55岁及以上患者，且研究进入时（定义为研究开始日期2004年1月1日、患者55岁生日、注册全科诊所加1年、或诊所计算机系统安装日期加1年中的最晚日期）无痴呆诊断。队列随访至死亡、转至其他诊所或研究结束日期（2016年1月31日）中的最早日期。
病例为随访期间诊断为痴呆的患者，通过诊所记录中的临床代码或关联的国家统计局死亡记录识别。处方乙酰胆碱酯酶抑制药（多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利斯的明）但无记录痴呆诊断的患者也被纳入，因为这些药物仅用于痴呆患者。排除编码为特定痴呆亚型且与亨廷顿病、帕金森病、克雅氏病或人类免疫缺陷病毒相关的病例，并排除诊断为帕金森病、亨廷顿病或多发性硬化的患者，以减少适应症偏倚。
每个病例按年龄（±1岁）、性别、全科诊所和日历时间使用发病率密度抽样匹配5名对照。对照的索引日期为其匹配病例的诊断日期。如对照诊断为帕金森病、亨廷顿病或多发性硬化则予排除。
主要分析中，病例和对照仅纳入索引日期前至少有11年记录数据的患者，以便在完整的10年期间（排除索引日期前1年）评估抗胆碱能药物暴露。
暴露 对于哪些药物具有抗胆碱能特性尚未完全达成共识。我们采用了Gray等人的方法，纳入了美国老年医学会2012年Beers标准更新专家小组确定的具有强抗胆碱能特性的药物。我们还纳入了Beers 2015年更新清单中额外的强抗胆碱能药物、抗胆碱能认知负担量表列出高抗胆碱能负担的药物、系统评价中识别的高效抗胆碱能药物，以及英国国家处方集中确定的具有显著抗胆碱能特性的几种其他药物；这些药物可能因在原产国不可用而在以往研究中被遗漏。补充材料中的eTable 1显示了研究中包含的56种抗胆碱能药物及其纳入依据。
我们提取了所纳入抗胆碱能药物的处方详情。为减少原发病偏倚，我们未纳入索引日期前一年内开具的处方。在两项额外分析中，我们仅纳入诊断前3年内和5年内开具的处方。
主要暴露变量为总累积抗胆碱能药物暴露，基于Gray等人使用的方法合并不同类型抗胆碱能药物。该方法通过将处方片数乘以每片剂量（或溶液、吸入剂、注射剂、贴剂的等效值）计算每张处方的总剂量，然后除以推荐用于老年人的最小有效日剂量值，得到每张处方的标准化日剂量数。我们使用了老年剂量手册中的最小有效剂量值（如可用），对于额外药物，我们使用了英国国家处方集中的最低推荐剂量值（如注明用于老年人）。我们将这些标准化值在感兴趣的暴露时间窗口内对所有抗胆碱能处方求和，得到每位患者的总标准化日剂量。
我们还根据主要适应症（抗组胺药、抗抑郁药、抗眩晕/止吐药、抗帕金森药、抗精神病药、膀胱抗毒蕈碱药、骨骼肌松弛药、胃肠道解痉药、抗心律失常药、抗癫痫药和抗毒蕈碱支气管扩张药）计算了每种类型抗胆碱能药物的总标准化日剂量。作为敏感性分析，我们使用了世界卫生组织定义的日剂量值来标准化处方剂量。
混杂变量 我们考虑了已确定的痴呆风险因素或抗胆碱能药物使用适应症的潜在混杂变量，包括体重指数（计算为体重公斤数除以身高米数的平方）、吸烟状况、饮酒量、Townsend剥夺指数、自报族裔、合并症（冠心病、心房颤动、心力衰竭、高血压、高脂血症、糖尿病、中风、蛛网膜下腔出血、短暂性脑缺血发作、肾衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、焦虑、双相情感障碍、抑郁、唐氏综合征、严重学习困难、精神分裂症、严重头部损伤和认知功能下降/记忆丧失），以及使用其他药物（抗高血压药、阿司匹林、催眠药和抗焦虑药、非甾体抗炎药、他汀类药物）。这些变量在主要分析的暴露窗口开始时进行评估。
统计分析 我们使用条件逻辑回归估计调整混杂变量后的比值比。主要分析中的暴露窗口包括索引日期前1至11年。我们将抗胆碱能暴露变量分为5个类别（0、1-90、91-365、366-1095和>1095 TSDDs）。类似地，我们评估了11种不同类型抗胆碱能药物的关联。数据分析时间为2016我们通过合并调整后比值比与不同类别抗胆碱能药物暴露中病例的比例来计算人群归因分数。我们使用P<0.01（双尾）确定统计学显著性。所有分析均使用Stata（版本15.1）。
结果
基础队列包含3,638,582名年龄55至100岁的个体。在总计20,005,739人年的随访中，128,517人被诊断为痴呆。应用排除标准后，58,769名病例患者和225,574名匹配对照符合纳入条件（补充材料中的eFigure 1）。病例患者诊断时的平均年龄为82.4岁，63.1%为女性（表1）；补充材料中的eTable 2详细说明了在记录了痴呆类型的36,666例病例中，22,034例患者诊断为阿尔茨海默病（包括混合型），13,313例诊断为血管性痴呆，1319例诊断为其他类型痴呆。
表1. 病例患者和匹配对照的人口统计学特征
[表格内容省略]
表2呈现了合并症和处方药物的信息。病例患者所有合并症和处方药物的患病率略高于对照。
表2. 病例患者和匹配对照的合并症和处方药物患病率
[表格内容省略]
抗胆碱能药物暴露
在索引日期前1至11年内，56.6%的病例患者和51.0%的对照者至少接受了1种抗胆碱能药物处方，病例患者的处方中位数为6次，对照者为4次（表3）。最常处方的抗胆碱能药物类型是抗抑郁药（病例患者27.1%，对照者23.3%）、抗眩晕/止吐药（病例患者23.8%，对照者21.7%）和膀胱抗毒蕈碱药（病例患者11.7%，对照者8.3%）（见补充材料中的eFigure 2）。补充材料的eTable 3提供了研究中包含的56种不同抗胆碱能药物的描述性信息。补充材料的eTables 4和5分别显示了索引日期前3至13年和5至20年处方抗胆碱能药物的描述性信息。
表3. 索引日期前1至11年内处方不同类型抗胆碱能药物的病例患者和对照者数量
[表格内容省略]
与痴呆的关联
与索引日期前1至11年内总累积抗胆碱能暴露相关的调整后比值比，从1-90 TSDDs的1.06（95% CI, 1.03-1.09）增加到>1095 TSDDs的1.49与未使用抗胆碱能药物相比，索引日期前1至11年内总累积抗胆碱能暴露相关的调整后比值比，从1-90 TSDDs的1.06（95% CI, 1.03-1.09）增加到>1095 TSDDs的1.49（95% CI, 1.44-1.54）（表4）。当将暴露窗口限制为索引日期前3至13年和5至20年时，结果相似但比值比略低；例如，对于索引日期前5至20年的暴露，>1095 TSDDs的调整后比值比为1.44（95% CI, 1.32-1.57）（表4）。
表4. 研究患者中任何类型抗胆碱能药物总累积使用与痴呆风险的关联
[表格内容省略]
在特定类型的抗胆碱能药物中，使用抗抑郁药、抗帕金森药、抗精神病药、膀胱抗毒蕈碱药和抗癫痫药与风险显著增加相关（表5）。最高暴露类别（>1095 TSDDs）的调整后比值比分别为：抗抑郁药1.29（95% CI, 1.24-1.34）、抗帕金森药1.52（95% CI, 1.16-2.00）、抗精神病药1.70（95% CI, 1.53-1.90）、膀胱抗毒蕈碱药1.65（95% CI, 1.56-1.75）、抗癫痫药1.39（95% CI, 1.22-1.57），均与未使用相比。对于抗眩晕/止吐药，如表5详述，与366至1095 TSDDs相关的风险有显著增加，但最高暴露类别未显著增加。使用抗组胺药、骨骼肌松弛药、胃肠道解痉药、抗心律失常药或抗毒蕈碱支气管扩张药未观察到显著风险增加，尽管骨骼肌松弛药和抗心律失常药的暴露患者数量较少。在3至13年和5至20年的暴露窗口中，风险模式相似（补充材料中的eTable 6），但抗精神病药在5至20年暴露窗口中除外，该窗口无统计学显著风险增加；>1095 TSDDs的调整后比值比为1.23（95% CI, 0.93-1.62）。对于某些药物类型，数量太少，无法分析索引日期前5至20年的情况（补充材料中的eTable 7）。
表5. 索引日期前1至11年内不同类型抗胆碱能药物总累积使用的比值比
[表格内容省略]
索引日期前1至11年内总抗胆碱能药物暴露相关的人群归因分数为10.3%。索引日期前3至13年内为9.0%，索引日期前5至20年内为9.7%。
其他分析
在80岁前诊断的病例中，总药物暴露以及抗抑郁药、抗精神病药和膀胱抗毒蕈碱药的关联均强于80岁及以上的病例（补充材料中的eTable 8）。对于总累积暴露，80岁前诊断病例的>1095 TSDDs调整后比值比为1.81（95% CI, 1.71-1.91），而80岁及以上诊断病例为1.35（95% CI, 1.30-1.40）。男性和女性的关联相似（补充材料中的eTable 9）。
血管性痴呆的调整后比值比通常高于阿尔茨海默病（补充材料中的eTable 10）；例如，在1至11年暴露窗口中，>1095 TSDDs的血管性痴呆调整后比值比为1.68（95% CI, 1.57-1.79），阿尔茨海默病为1.37（95% CI, 1.30-1.44）。
使用定义日剂量值计算累积暴露时结果相似（补充材料中的eTable 11）。使用多重插补数据的敏感性分析（补充材料中的eTable 12）或限制于Gray等人研究中包含的抗胆碱能药物（补充材料中的eTable 13）未改变研究结果。
讨论
这项大型巢式病例对照研究发现，使用抗胆碱能药物与痴呆风险增加相关。抗胆碱能抗抑郁药、膀胱抗毒蕈碱药、抗精神病药和抗癫痫药的关联最强。在80岁前诊断的病例以及诊断为血管性痴呆（而非阿尔茨海默病）的病例中，关联也更强。抗组胺药、胃肠道解痉药、抗毒蕈碱支气管扩张药、抗心律失常药或骨骼肌松弛药未见显著风险增加，尽管处方骨骼肌松弛药和抗心律失常药的患者数量较少，导致估计不精确。
在10年期间，总抗胆碱能暴露超过1095 TSDDs与痴呆风险增加近50%相关，这相当于每日使用一种单一强效抗胆碱能药物（以推荐给老年人的最小有效剂量）达3年。这项观察性研究显示了关联，但无法评估因果关系。然而，如果这种关联是因果性的，人群归因分数表明约10%的痴呆诊断可归因于抗胆碱能药物暴露，例如，相当于英国每年209,600例新发痴呆病例中的约20,000例。这一比例相当可观，与痴呆其他可改变风险因素的估计值相当，例如中年高血压5%，糖尿病3%，晚年吸烟14%，缺乏体力活动6.5%。
发现血管性痴呆的关联比其它类型更显著，这是新颖的。它引发了关于抗胆碱能药物可能增加后续痴呆风险的机制问题。这些机制可能包括血管和炎症变化，以及更明显的慢性胆碱能耗竭机制。也许抗胆碱能药物潜在效应的机制并非仅仅通过阻断乙酰胆碱和导致阿尔茨海默病过度发生，因此未来研究应考虑可能的机制。
我们纳入了大型代表性痴呆诊断人群样本和匹配对照。所有符合条件的病例和对照均被纳入，因此不存在因无应答导致的选择偏倚，数据是前瞻性记录的，因此结果不受回忆偏倚影响。全面的处方数据使我们能够推导出总抗胆碱能药物暴露的度量，该度量考虑了处方数量与剂量。
我们的研究结果与其他研究一致，包括一项3434名参与者的美国队列研究，该研究报道最高暴露类别（>1095 TSDDs）的风险比为1.54（95% CI, 1.21-1.96），与我们1.49的调整后比值比相似。凭借我们更大的样本量，我们还可以检查特定类型的抗胆碱能药物，并考虑更广泛的混杂因素。Richardson等人的一项研究使用了另一个英国初级保健数据库，报道了与我们相似的结果，尽管在包含的药物、使用的暴露测量方法、暴露窗口和考虑的混杂变量方面存在一些差异。例如，我们基于美国老年医学会2012年Beers标准更新专家小组确定的强抗胆碱能特性药物，而Richardson等人使用了抗胆碱能认知负担量表2012年更新中包含的药物。尽管CPRD和QResearch都是大型英国数据库，但QResearch最具全国代表性，而CPRD地理上更局限。尽管存在这些差异，Richardson等人也发现被考虑的抗抑郁药、泌尿系统药物和抗帕金森药组别的痴呆风险增加，而胃肠道药物或抗组胺药无关联。这三项研究结果的一致性为不同研究设计、国家和背景下关联的可靠性和稳健性提供了有力证据。尽管如此，残余混杂的可能性仍然存在，并且完全排除因治疗痴呆极早期前驱症状而产生的原发病效应是不可能的。
局限性
一个限制是某些患者可能未服用其处方药物或未服用处方剂量，导致暴露错误分类。如果这种错误分类是非差异性的，往往会使比值比降低，并可能解释抗组胺药和最高暴露类别抗眩晕药缺乏关联的原因。我们对痴呆患者的识别基于记录的诊断或乙酰胆碱酯酶抑制药治疗，而非对整个研究人群进行筛查。这意味着痴呆病例的判定会存在不足，因此一些对照可能患有未确诊的痴呆，这同样会倾向于低估与药物暴露的关联。
该分析考虑了广泛的潜在混杂变量，但在观察性研究中，存在残余混杂和适应症偏倚的可能性。我们通过排除诊断前1年内的处方以及敏感性分析中排除诊断前3年和5年内的处方，努力减少原发病偏倚。除抗精神病药外，主要分析中确定的特定药物组的风险增加在这些敏感性分析中仍然存在；当排除诊断前5年内的处方后，抗精神病药的关联不再显著，表明该关联可能是由于原发病偏倚。一些因诊断前5年以上前驱症状处方而导致的偏倚可能仍然存在，因为尽管从症状出现到痴呆诊断平均有1至5年，但一些早期症状如认知功能下降和抑郁可能在诊断前长达10年才开始出现。然而，关于抑郁是痴呆的风险因素还是前驱症状，目前仍存在争议。
结论
本研究进一步证明了强效抗胆碱能药物（特别是抗抑郁药、膀胱抗毒蕈碱药、抗帕金森药和抗癫痫药）的潜在风险。处方这些药物时，应同时考虑不良影响与获益，并在可能的情况下考虑替代治疗，例如其他类型的抗抑郁药或治疗抑郁症的非药物疗法、替代性抗帕金森病药物，以及针对膀胱过度活动症的膀胱训练或米拉贝隆。我们发现在80岁前诊断为痴呆的人群中风险增加更大，这表明抗胆碱能药物应谨慎用于中老年人群。
文章信息
投稿日期：2019年2月19日
在线发表日期：2019年6月24日。doi:10.1001/jamainternmed.2019.0677
开放获取：这是一篇根据CC-BY许可条款分发的开放获取文章。© 2019 Coupland CAC等。JAMA Internal Medicine。
通讯作者：Carol A. C. Coupland博士，英国诺丁汉大学帕克校区塔楼13楼初级保健部，邮编NG7 2RD。
作者贡献：Coupland博士可完全获取研究中的所有数据，并对数据完整性和数据分析的准确性负责。
研究概念与设计：Coupland, Dening, Morriss, Moore, Hippisley-Cox。
数据获取、分析或解释：所有作者。
起草手稿：Coupland, Dening, Hippisley-Cox。
对重要知识内容的手稿关键修订：所有作者。
统计分析：Coupland, Hill。
获取资助：Coupland, Morriss, Hippisley-Cox。
行政、技术或材料支持：Dening, Morriss, Moore, Hippisley-Cox。
研究监督：Coupland。
利益冲突披露：Coupland博士报告在提交的工作之外从ClinRisk Ltd获得个人费用。Julia Hippisley-Cox报告在提交的工作之外从QResearch获得非经济支持并从ClinRisk Ltd获得个人费用。未报告其他披露。
资助/支持：该项目由国家健康与护理研究所初级保健研究学院资助（项目编号265）。额外资金由诺丁汉大学医学与健康科学学院研究委员会提供。QResearch获得诺丁汉国家健康与护理研究所生物医学研究中心的支持。Morriss博士对研究的贡献通过国家健康与护理研究所东米德兰兹应用研究合作领导力计划、国家健康与护理研究所MindTech、MedTech和In Vitro合作项目资助。Hippisley-Cox、Coupland和Morriss博士确认获得诺丁汉国家健康与护理研究所生物医学研究中心的资助。
资助者/赞助方角色：国家健康与护理研究所批准了研究设计，但未在研究实施、数据收集、管理、分析和解释、手稿准备、审阅或批准以及提交手稿发表的决定中发挥作用。
免责声明：本文介绍由国家健康与护理研究所初级保健研究学院资助的独立研究。所表达的观点是作者的观点，不一定是国家健康与护理研究所或卫生与社会关怀部的观点。国家统计局不对数据的分析或解释承担任何责任。
额外贡献：我们感谢为QResearch数据库做出贡献的诊所，以及Egton Medical Information Systems和诺丁汉大学在建立、开发和支持该数据库方面的专业知识。我们感谢国家统计局提供死亡率数据。这项工作使用了患者提供的数据，并由NHS作为其护理和支持的一部分收集。所有协助研究的额外贡献者均未获得报酬。
数据共享声明：QResearch数据库的患者水平数据根据其治理框架进行特定许可。详情请见
参考文献
[参考文献列表省略]
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