费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开创了一种前所未有的基因疗法模型，为治疗X连锁环形铁粒幼细胞性贫血（XLSA）带来了潜在突破。XLSA是一种罕见的先天性贫血，由ALAS2基因突变引起，该基因对于合成血红蛋白中的关键成分——血红素至关重要。
这项研究标志着研究人员首次尝试使用基因疗法治疗这种疾病，作者强调这可能对广泛范围内的疾病产生影响。该研究发表在《Blood》杂志上，并登上了封面。
传统上，XLSA主要影响40岁以下的男性，但研究人员注意到，近年来女孩和中年女性中新病例也开始出现。XLSA患者会出现血红素合成中断，导致一系列问题，如严重贫血和铁过载，这些症状包括极度疲劳、呼吸急促和生长迟缓。
目前，大多数XLSA患者依赖吡哆醇补充剂（提供维生素B6）和输血来治疗疾病。唯一的潜在治愈方法是异体干细胞移植，但由于需要匹配的供体、高昂的成本和涉及高强度化疗，这一方法仅适用于少数患者，并且可能会有严重的副作用。
在这项研究中，研究人员使用新创建的临床前模型，首次评估基因疗法是否可以为这些患者提供一种潜在的变革性治疗方法。
研究的主要作者、临床研究项目经理Carlo Castruccio Castracani博士及其团队使用了由共同资深作者Hamideh Parhiz博士（宾夕法尼亚大学医学院药理学助理教授）建立的靶向脂质纳米颗粒（LNP）平台技术，诱导造血干细胞中Alas2基因的删除。
删除ALAS2基因后，研究人员观察到典型的XLSA症状，如贫血和脾脏肿大。该模型还使研究人员注意到这种疾病在人类中显著的特点，如环形铁粒幼细胞，一种未成熟的红细胞。
“临床前模型中缺乏ALAS2与未成熟红细胞数量增加有关，其中很大一部分经历了细胞死亡，”Castruccio Castracani表示。“我们还观察到代谢缺陷和线粒体结构及功能异常，这些阻止了健康红细胞的形成，导致严重贫血。”
Castruccio Castracani和他的团队开发了一种慢病毒载体，在红系细胞中激活人类ALAS2基因，红系细胞是正常红细胞的前体细胞。他们发现，这种基因疗法方法显著提升了血红蛋白和红细胞水平，帮助正常化控制红细胞生成的激素水平。接受最佳剂量载体的临床前试验对象在血红蛋白水平、脾脏健康和铁平衡方面显示出显著改善。
“这个新模型和载体可能是改变XLSA患者生活的关键，”资深作者Stefano Rivella博士说，他是儿科血液学研究Kwame Ohene-Frempong捐赠讲席教授，也是CHOP血液学部门的教员。“在未来的研究中，我们计划适应这个模型来研究更广泛的疾病的药物治疗和体内基因编辑。”
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