摘要
背景 针对无心血管疾病（CVD）人群的房颤（AF）预测模型存在缺口，本研究旨在开发并验证基于常规生物标志物的机器学习预测模型，用于中年无明显CVD人群的早期干预。
方法 数据来自瑞典AMORIS队列122,822名40-65岁基线无CVD诊断的参与者（1985-96年入组），随访20年记录新发AF病例。将样本分为训练集和验证集，采用随机森林算法从16项涵盖血脂、肝肾功能、血糖调控及炎症的常规生物标志物中筛选AF预测因子。
结果 平均随访18.1年期间，8.4%参与者确诊AF。添加前7个预测因子时模型性能显著提升，后续增加变量趋于平台期。最终模型确定7项预测因子：年龄、白蛋白、尿酸、甘油三酯、血糖、碱性磷酸酶及性别。模型在训练集和验证集的C统计量分别为0.82（95%CI:0.81-0.82）和0.71（0.70-0.72）。模型在全样本及年龄、性别亚组均显示良好校准能力。
结论 本研究首次在无基础CVD人群中建立基于7项生物标志物的AF预测模型，补充现有预测体系。该模型所需生物标志物在基层和专科医疗中易于获取，可实现短期（5年）和长期（20年）AF风险的有效预测。
本研究已知进展
- 现有房颤预测模型主要集中于已有心血管疾病人群，无法有效区分健康人群风险。针对无基础CVD中年人群的AF预测模型仍属空白。
本研究创新点
- 在122,822名无基础CVD的40-65岁人群中，开发并验证了基于5项常规生物标志物（白蛋白、尿酸、甘油三酯、血糖、碱性磷酸酶）及年龄性别的机器学习预测模型。外部验证显示该模型具有可接受区分度（5年预测0.74，20年预测0.71）。这是首个仅需常规检测数据、无需额外检查的AF预测模型。
研究影响
- 强调常规生物标志物在预测健康人群短期和长期AF风险中的价值。该模型可辅助临床识别高危人群，实施早期干预。
引言
房颤是老年人群最常见的心律失常，是缺血性卒中、心力衰竭和死亡的重要诱因。全球房颤患者预计2023年达6,000万例，若缺乏有效预防，2060年将翻倍。AF风险预测对随访管理至关重要，针对高危人群的早期干预可降低疾病负担，优化医疗资源配置。
传统心血管风险因素（CRFs）和CVD已被纳入多种AF预测模型（如CHARGE-AF、C2HEST、ARIC-AF模型）。但CRFs和CVD仅能解释约50%的人群归因风险。Framingham心脏研究显示，即便55岁时无CRF或CVD，男性终生AF风险仍达29.8%，女性达23.4%。这提示存在其他中年影响因素。既往研究发现，中年时期作为炎症标志物的尿酸升高，是AF的强风险因子，即使无其他共存CVD。类似关联也在血脂和肾功能标志物中被观察到。分析无CVD人群且无临床指征下测量的循环生物标志物，可能为健康人群AF预测提供新见解。结合中年生物标志物水平预测未来AF风险，并评估多重生物标志物水平的协同影响，可能通过生活方式和饮食调整实现高危人群的早期预防。
本研究采用机器学习方法（随机森林），基于大型瑞典AMORIS队列（122,822名40-65岁，20年随访）建立并验证新型AF预测模型。机器学习模型相比传统Cox回归或评分法具有优势，能有效处理预测因子间的交互作用和非线性关联。
方法
研究人群
AMORIS队列自1985-1996年招募812,073名瑞典居民，通过CALAB实验室进行健康检查。选取128,626名40-65岁且具备完整生物标志物数据的参与者，排除迁移者（345人）、信息缺失（288人）、采血当日死亡（110人）、既往AF（669人）和心血管疾病史（4,392人）者后，最终纳入122,822名无明显CVD的基线参与者。通过国家患者登记和死亡原因登记系统随访至首次AF诊断、迁移、死亡或随访结束。
候选生物标志物
CALAB标准检测包括白蛋白、尿酸、甘油三酯、总胆固醇、血糖、铁、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、结合珠蛋白、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、估算肾小球滤过率、果糖胺、C反应蛋白等16项变量，涵盖脂代谢、肝肾功能、血糖调控和炎症状态。
AF和其他疾病的判定
通过NPR和死亡登记识别新发AF（ICD-8:427.90/92；ICD-9:427.3；ICD-10:I48）。其他基线CVD根据ICD编码判定。
模型开发与验证
按居住地区（北斯德哥尔摩65.7%训练集，南斯德哥尔摩34.3%验证集）划分数据集，这种非随机划分设计强于随机划分。训练集开发包含年龄、性别和14项生物标志物的初始模型，采用随机生存森林处理生存时间数据，通过最大化对数秩检验统计量分割节点。优化超参数（最小节点规模和分割预测变量数）后，计算AF生存概率，并通过反向分割法评估变量重要性。最终模型验证采用C统计量，并通过五分位分组比较预测和观察概率评估校准度。逐步前向选择策略根据变量重要性排序优化预测因子数量，当新增变量对C统计量无显著提升时确定最终模型。
结果
基线平均年龄50.8岁，女性占46.9%。平均随访18.1年期间，8.4%发展为AF。训练集（8.5%）和验证集（8.3%）AF发病率相近。初始模型包含16个变量，在训练集和验证集C统计量分别为0.81和0.71。变量重要性排序显示年龄最重要，其次为白蛋白、尿酸和甘油三酯。前7个预测因子使AUC显著提升，随后趋于平台。最终模型包含年龄、白蛋白、尿酸、甘油三酯、血糖、碱性磷酸酶和性别7项变量。训练集Cox回归显示这些生物标志物与AF存在线性关联。验证集最终模型C统计量保持0.71，5年预测达0.74。模型在校准度上表现良好，尤其在10年预测中，20年预测在最低风险五分位稍显偏差。
讨论
本研究建立并验证了首个基于常规生物标志物的AF预测模型，适用于无明显CVD的中年群体。模型通过7项临床常规可检测标志物（白蛋白、尿酸、甘油三酯、血糖、碱性磷酸酶、年龄和性别）实现可接受预测性能，校准度良好。与既往依赖CVD临床诊断的模型相比，本模型更适用于健康人群早期风险分层。
现有AF预测模型多基于老年人群CVD临床诊断，如CHARGE-AF（5年预测C统计量0.71）和FHS-AF（10年预测0.70）。包含NT-proBNP和多基因风险评分的模型虽将C统计量提升至0.85，但临床适用性受限于非常规检测。本模型优势在于完全基于常规检测数据，可直接应用于临床实践，且生物标志物与不良生活方式相关，为早期干预提供可调控靶点。
模型具有AF筛查和卒中预防潜力，可提升无症状AF检测效率。尽管年龄是最重要的风险因子，但生物标志物如尿酸和葡萄糖通过促进炎症和氧化应激参与AF病理机制。值得注意的是，C反应蛋白在本模型中预测价值最低，可能因其在代谢标志物存在时更多作为中介因素。
本研究优势包括大样本和广泛生物标志物覆盖，但也存在局限：未直接评估生活方式因素；模型适用性限于欧洲血统人群；2001年前门诊AF可能遗漏；单次生物标志物测量未反映动态变化。
结论
本研究开发了首个基于机器学习和常规生物标志物的AF预测模型，适用于无明显CVD的中年群体。该模型具有良好的校准度和可接受区分度（外部验证5年预测0.74，20年0.71），可利用现有临床数据实现AF高风险人群的早期识别和干预。研究结果强调了常规生物标志物在预测短期和长期AF风险中的潜在价值。
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