概述研究设计图。BioRender制作。来源：《神经疾病生物学》(2026)。DOI: 10.1016/j.nbd.2026.107364
贝勒医学院和德克萨斯儿童医院邓肯神经学研究所的研究人员开发出一种结合计算和实验方法的新策略，能够区分促进帕金森病发生的基因功能变化与对疾病具有保护作用的基因功能变化。这项发表在《神经疾病生物学》期刊上的研究揭示了新的风险因素和此前未被认识的治疗靶点，为未来开发能够预防、减缓或阻止这种毁灭性疾病的有效疗法带来了希望。
"帕金森病是最常见的神经退行性运动障碍——全球影响超过1000万人，"该研究的通讯作者、贝勒医学院分子与人类遗传学以及分子与细胞生物学教授胡安·博塔斯博士表示。博塔斯也是邓肯神经学研究所成员，以及德克萨斯儿童医院高通量行为筛选中心的主任。
"患有该病的人会出现震颤、肌肉僵硬和平衡问题。他们行走缓慢，步态拖沓；症状通常逐渐开始并逐年加重。目前的疗法只能缓解症状，但不能阻止导致疾病的脑细胞（称为神经元）的逐渐丧失，"博塔斯博士表示。
帕金森病的一个显著特征是神经元内部一种名为α-突触核蛋白的蛋白质堆积。在健康细胞中，α-突触核蛋白不断被制造、使用、回收和分解。在帕金森病中，这种回收和废物处理过程出现问题，导致α-突触核蛋白积累、聚集并变得有毒，特别是对正常运动至关重要的多巴胺能神经元。
"改变神经元中α-突触核蛋白毒性积累的策略代表了有前景的治疗方法，因此我们专注于识别在帕金森病患者中受损的回收和废物处理系统中涉及的基因，"该研究的第一作者、在博塔斯实验室工作的量化与计算生物科学项目的研究生贾斯汀·摩尔表示。
"我们知道并非所有基因功能变化都具有相同的效果。一些变化可能促进疾病，另一些可能是细胞试图自我防御，还有一些变化可能没有影响。"
区分有害变化与有益和中性变化对于设计有效疗法至关重要。识别促进疾病的基因功能变化可能导致抵消其负面影响的策略，而发现对疾病具有保护作用的基因变化则可能产生增强有益效果的疗法。
首先，研究人员使用计算方法整合了来自人类和模式生物的不同类型的大规模数据——包括遗传学、基因表达和蛋白质测量——以识别在帕金森病中共同工作且持续变化的基因网络。
为了确定这些基因组是否影响疾病，研究团队在帕金森病的成熟果蝇模型中测试了它们。在这种模型中，果蝇在神经元中产生人类α-突触核蛋白，导致进行性运动问题和多巴胺神经元丧失——这些特征与人类帕金森病的某些方面非常相似。
"我们对这些发现感到兴奋，"博塔斯说。"值得注意的是，我们发现参与神经元回收和废物处理系统的两个网络——ESCRT和磷脂酰肌醇循环网络中的许多基因发生了变化，这些变化要么加重要么缓解帕金森病症状。我们特别兴奋地发现，操纵STAM1/2、INPP4A/B和TMEM55A/B基因改善了果蝇的运动问题，减少了神经退行性变并保护了多巴胺能神经元。这一发现很重要，因为它表明存在一种方法可以防止导致疾病的神经元丧失。"
总的来说，这项研究通过区分促进疾病的基因功能变化与提供保护的变化，更好地理解了帕金森病的发生机制。这些发现指出了新的风险因素和潜在的治疗靶点，并在动物模型中表明，通过重新编程神经元的回收和废物处理系统，有可能改变疾病的进程。
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