研究人员在不列颠哥伦比亚大学和不列颠哥伦比亚癌症中心成功开发出一种新方法，可靶向长期以来被视为"难药"的蛋白，为前列腺癌及其他严重疾病开辟了新治疗途径。这些被称为内在无序蛋白的分子变形者，因结构灵活多变而极难用药。它们在癌症、神经退行性疾病、心脏病和自身免疫疾病等多种疾病中起核心作用，但目前仅有少数药物能靶向它们。
在《信号转导与靶向治疗》期刊发表的研究中，研究团队展示了一种新型药物设计策略，可使化合物更牢固地结合这些蛋白并阻断其致病活性。在某些情况下，他们开发的化合物结合力比既往报道的强一百万倍。
"这项研究证明，先前被认为无法用药的蛋白实际上能被高效靶向，"不列颠哥伦比亚大学医学院病理学与实验室医学教授、不列颠哥伦比亚癌症中心杰出科学家玛丽安·D·萨达尔博士指出，"研究发现对癌症及其他疾病治疗具有深远影响，为新疗法开发提供了路线图。"
药物研发的长期挑战
与大多数折叠成稳定三维结构的蛋白不同，无序蛋白含有随细胞内分子相互作用而变化的柔性区域。由于缺乏固定结合位点，它们极难被传统药物靶向。
"多数药物研发如同为特定锁头设计钥匙，"萨达尔博士解释道，"但无序蛋白根本不似锁头，更像晃动的意大利面条。"
萨达尔博士团队数十年来致力于攻克此类蛋白靶向难题。2008年，他们开发出首个能结合此类蛋白的化合物，并已将两种相关药物推进临床试验——这再次创下该领域世界纪录。
尽管取得进展，实现强效且稳定的结合仍是核心挑战。
前列腺癌治疗新策略
本研究聚焦特定蛋白——雄激素受体，该受体驱动多数前列腺癌生长。
研究人员开发的化合物并非嵌入固定位点，而是与蛋白的动态区域相互作用，将其冻结在非活性状态，从而阻止其激活促癌基因。
"这是重大突破。我们的靶向药物对该区域的结合力比现有药物强一百万倍，"不列颠哥伦比亚大学医学院生物化学与分子生物学教授娜塔莉·斯特里纳德卡博士表示。
通过分子层面系统化修饰化合物，研究团队鉴定出多个能有效关闭受体的候选分子。动物实验显示，部分化合物抑制前列腺癌生长的效果优于常用疗法。
"令我们惊讶的是，这些分子竟能高效附着在无固定结构的蛋白上，"不列颠哥伦比亚大学化学系雷蒙德·安德森教授指出，"即使在现有前列腺癌药物失效的情况下，我们仍能关闭雄激素受体。"
研究团队计划将最有前景的候选分子推进临床试验，目标是开发出可更早用于治疗且副作用更少的前列腺癌药物。由于无序蛋白参与多种疾病，该方法有望产生更广泛影响。
"若该策略持续成功，将极大扩展科学家可靶向的蛋白范围——将曾被视为死胡同的领域转化为药物研发的新前沿，"萨达尔博士总结道。
更多信息雄激素受体内在无序转录激活域的药物靶向研究，《信号转导与靶向治疗》(2026)。DOI: 10.1038/s41392-026-02642-3
关键医学概念雄激素受体 前列腺癌 神经退行性疾病
临床分类肿瘤学 临床药理学
由不列颠哥伦比亚大学提供
引用：攻克"难药"靶点 癌症中最棘手的目标终遇克星 (2026年4月27日)
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