大脑拥有自己的免疫系统，可以检测威胁并启动防御机制。越来越多的证据表明，在阿尔茨海默病中，这些免疫细胞长期过度激活，导致炎症，损害脑细胞之间的连接。
目前，斯克里普斯研究所的科学家们在一项使用人类阿尔茨海默病脑细胞的临床前研究中，识别出一个分子开关——以及潜在的药物靶点——负责驱动这种慢性炎症。
这项研究于2026年4月23日发表在《细胞化学生物学》杂志上，研究重点是一种名为STING的蛋白质，它通常作为免疫系统早期预警系统的一部分发挥作用。研究团队发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，STING经历了一种称为S-亚硝基化（或SNO，一种涉及硫、氧和氮的化学反应）的化学修饰，这种修饰促进其过度激活。在疾病的小鼠模型中阻止STING的这种化学变化，减少了神经炎症。
斯克里普斯研究所的资深作者、临床神经病学家Stuart Lipton表示："这是阿尔茨海默病的一个新的重要治疗靶点。令人振奋的是，阻断小鼠体内的这一开关可以减少炎症，并保护阿尔茨海默病中丢失的脑细胞连接，特别是因为我们发现同样的通路在人类阿尔茨海默病脑样本和人类干细胞衍生模型中被激活。"
Lipton还是斯克里普斯研究所神经退行性疾病新药中心的创始联合主任，他在30多年前发现了S-亚硝基化过程，即一种与一氧化氮相关的分子与蛋白质中的半胱氨酸氨基酸结合，产生"SNO"从而调节蛋白质功能。他的实验室表明，SNO——可由衰老、神经炎症和空气污染、野火烟雾等环境毒素触发——会破坏体内多种不同蛋白质。这种修饰导致了破坏蛋白质功能的"SNO风暴"，已与包括癌症、帕金森病和阿尔茨海默病在内的多种人类疾病相关联。
在这项新研究中，研究团队专注于STING蛋白，该蛋白先前与阿尔茨海默病炎症相关联。由博士后研究员Lauren Carnevale领导的Lipton团队与斯克里普斯研究所的质谱专家John Yates III教授合作。他们精确地确定了STING上发生S-亚硝基化反应的位置，聚焦于蛋白质的一个特定结构单元：半胱氨酸148。他们发现，当半胱氨酸148被S-亚硝基化时，STING会聚集成更大的复合物并触发炎症。
研究团队在阿尔茨海默病患者的尸检脑组织、在实验室中培养并暴露于阿尔茨海默病蛋白的人类脑免疫细胞以及疾病的小鼠模型中，都发现了高水平的化学修饰形式的STING（称为SNO-STING）。
在实验室实验中，研究团队表明，阿尔茨海默病大脑中发现的蛋白质团块——包括β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白——本身可以在STING中触发S-亚硝基化反应。这一发现表明炎症以循环方式发生：初始的蛋白质团块，加上环境影响和衰老，可能导致产生一氧化氮的炎症，从而驱动STING的S-亚硝基化，进而引发更多炎症。
研究人员随后设计了一个缺乏半胱氨酸148的STING版本，使其不能被S-亚硝基化。当这种修饰蛋白被引入阿尔茨海默病小鼠模型时，脑免疫细胞显示出明显减少的炎症，并且关键的是，神经细胞之间的连接（称为突触）受到保护，不会退化。这种突触的保存已知与预防痴呆的认知能力下降相关。
Lipton说："这一靶点特别有希望的原因是，我们可以在不关闭正常免疫反应的情况下抑制STING的病理性过度激活。你仍然需要STING来保护自己免受感染，当我们靶向半胱氨酸148时，我们并不是在阻断整个分子；我们只是防止STING变得过度激活。"
Lipton团队目前正在开发阻断半胱氨酸148的小分子，用于临床前模型测试。
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