亮点
- 静脉注射西地那非显著降低了绵羊心房颤动的易感性。
- 西地那非增加了心房有效不应期和心房波长。
- 西地那非还降低了交替幅度。
- 这些效应被公认为具有抗心律失常作用。
- 西地那非对心房颤动的降低作用值得在人体中进一步研究。
摘要
西地那非已被证明可以减少心室心律失常。我们研究了西地那非是否可以通过对心房电生理的直接影响同样减少心房颤动（AF）负担。在12只麻醉绵羊中进行了体内电生理研究，比较了静脉注射10毫克西地那非前后的效果。西地那非通过降低心房颤动的发生率和持续时间，减少了心房颤动的易感性。西地那非的抗心律失常作用与心房有效不应期和心房波长的增加相关，同时交替幅度的降低预计分别会限制心房颤动的持续时间和发生率。急性西地那非的抗心律失常作用应在人体中得到证实。
关键词
心房颤动、磷酸二酯酶抑制剂、PDE5、心房有效不应期、心房交替、西地那非
1. 引言
心房颤动的发病率和患病率正在上升，而治疗靶点和治疗选择有限。磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂通常被认为具有良好的心血管安全性[1]。使用西地那非抑制PDE5可以减少患者的心室异位搏动和药物诱导的长QT综合征绵羊模型中的心室心律失常[2,3]。西地那非在预防性给药时也能减少缺血引起的心室心律失常[4]。在心房中，西地那非减少了兔肺静脉套管中的自发活动[5]，但西地那非如何影响心房电生理以及是否能减少心房颤动仍不清楚。
维持心房颤动的电生理机制仍是一个讨论的话题（综述见[6]）。心房交替与心房颤动密切相关，经常在患者中心房颤动之前出现[7]，减少心房交替的策略也可能具有抗心律失常作用[8]。同样，终止心房颤动的一致且公认的机制是延长心房有效不应期（AERP）[6]。
本研究的目的是调查急性PDE5抑制（使用西地那非）是否能在体内大型动物模型中降低心房颤动易感性，并确定任何抗心律失常效应的电生理机制。
2. 方法
所有程序均符合英国《动物（科学程序）法》（1986）和欧盟指令2010/63。曼彻斯特大学动物福利和伦理审查委员会获得了机构批准。报告遵循ARRIVE指南（见[2]）。
通过手术切开和静脉切开术，在12只麻醉（异氟烷≈3%）健康的成年（≈18个月）雌性威尔士山羊中获得右颈静脉通路。将心内起搏导线推进至右心室心尖和右心耳，并连接到双腔内部心脏除颤器（ICD；美敦力，美国马萨诸塞州伍斯特）。
使用Blazer电生理导管（波士顿科学，美国马萨诸塞州昆西）从右心房后壁记录单相动作电位（MAPs）。AERP通过在基本周期长度400毫秒下通过ICD进行8次搏动的程序化电刺激，然后以10毫秒递减从350毫秒到100毫秒的额外刺激来确定，最长耦合的额外刺激未能引发心房MAP。
通过ICD在500至250毫秒范围内的固定速率猝发起搏来确定心房MAP交替。通过如前所述的光谱方法从32个连续搏动中推导出MAP交替的存在[9,10]。通过绘制起搏周期长度与90%复极化动作电位持续时间（APD90）的关系创建动态恢复曲线，并使用公式(1)拟合单指数曲线，其中a和b是实数变量。使用公式(2)计算每个起搏周期长度处的斜率梯度。
使用2/8/2毫米间距的十极导管（Biosense Webster，美国加利福尼亚州尔湾）沿右心房后壁记录心房传导速度。通过美敦力Carelink 2090编程器在500至270毫秒范围内的周期长度对远端双极（双极1-2）进行起搏。信号使用PowerLab放大器以1千赫兹数字化，并在LabChart中进行分析。
通过向右心房输送50赫兹猝发（5伏，5秒）通过ICD来评估诱发心房颤动的易感性。心律失常负担测量为从50赫兹刺激停止到恢复窦性心律的AF持续时间，平均超过十次诱导。预设了15分钟持续时间的截止值，之后通过ICD的起搏操作终止AF（n=1）。在3至15赫兹之间进行带通滤波后计算诱发AF的优势频率。应用汉明数据窗口，并在LabChart v8.0中创建分辨率为0.25赫兹的功率谱。完成基线电生理研究后，通过静脉推注给予10毫克西地那非（Revatio；辉瑞，美国）。经过五分钟的稳定期后，重复所有电生理实验。
3. 结果
西地那非降低了麻醉绵羊对心房颤动的易感性（图1Ai），通过降低平均心房颤动持续时间（112.2±73.5秒 vs. 3.3±1.4秒；图1Aii）和产生心房颤动的50赫兹猝发起搏次数（图1Aiii）。西地那非还降低了心房颤动的优势频率（5.5±0.2赫兹 vs. 4.8±0.3赫兹；图1Aiv）。为了了解西地那非如何发挥这种保护作用，检查了心房心肌的电特性。西地那非延长了AERP（146.9±7.2毫秒 vs. 166.2±32.5毫秒；图1Bi-iii），对传导速度没有影响（图1Ci-ii）。从这些参数计算出心房兴奋波长（AERP和传导速度的乘积），发现西地那非增加了心房波长（12.9±0.07厘米 vs 15.0±0.07厘米；图1Ciii）。由于AERP和随后心房波长的增加可能在西地那非中降低了心房颤动持续时间，我们接下来研究了增加的AERP是否是由于体内单相动作电位（MAP）的延长。
在不存在和存在西地那非的情况下，计算了周期长度范围内的稳态APD90（图2Ai-ii），并使用这些数据生成图2Aiii中所示的恢复曲线。西地那非倾向于延长APD90，在较长周期长度下达到边缘显著性（500毫秒起搏时APD90为181.2±8.7毫秒 vs 215.2±17.0毫秒；p=0.05，总体p=0.06 图2Aiii）。恢复曲线的梯度如图2.Aiii所示。西地那非使恢复曲线变平缓（K=0.03 vs 0.02；p<0.0001）。
心房颤动的启动与心房交替有关，这是一种电信号大小或形状的搏动间变化，随着恢复曲线的陡峭而发生。我们研究了西地那非是否通过减少交替来降低心房颤动的可诱导性。在六只可以确定交替阈值的绵羊中计算了MAP交替发生的最长起搏周期长度（阈值）（图2Bi）。西地那非不影响交替阈值，计算为首次观察到交替的最长周期长度（301.7±5.4毫秒 vs. 305.0±10.9毫秒；图2Bii）。接下来测量了交替阈值处的交替幅度（Valt），分别在不存在（图2Ci）和存在西地那非（图2Cii）的情况下。西地那非将Valt降低了约56%（0.09±0.001毫伏 vs. 0.05±0.10毫伏；图2Ci-iii）。在每只绵羊中，交替表现为复极化依赖的形态，可能是由动作电位第2-3相的钙依赖性交替驱动的，如先前表征的[9]。西地那非降低了幅度，但没有改变交替形态。
心房波长和交替在确定心房颤动易感性中的重要性进一步凸显，因为西地那非不影响任何记录的心房ECG参数，包括：PR间期（111±3毫秒 vs. 115±4毫秒，p=0.38）和P波持续时间（53±1毫秒 vs. 50±1毫秒，p=0.08），或QRS持续时间（50±2毫秒 vs. 52±1毫秒，p=0.17）和未校正的QT间期（336±12毫秒 vs. 337±10毫秒，p=0.88）。然而，西地那非降低了左心室收缩压（LVSP，94±7毫米汞柱 vs. 75±4毫米汞柱，p=0.01），对左心室舒张压（LVEDP，14±3毫米汞柱 vs. 10±1毫米汞柱，p=0.2）没有影响。西地那非与心率增加相关（周期长度：854±46毫秒 vs. 639±17毫秒，p=0.01），可能是对LVSP下降的反射反应。
4. 讨论
4.1. 急性西地那非治疗降低心房颤动易感性
在健康的麻醉绵羊中，西地那非降低了心房颤动易感性，表现为诱导心房颤动的概率降低和心房颤动持续时间缩短。这扩展了之前的工作，表明PDE5抑制可以改善绵羊的心力衰竭并在药物诱导的长QT综合征模型中抑制心室心律失常[2]。然而，我们在本研究中观察到的抗心律失常效应尚未在人体中得到证明。
4.2. 西地那非延长心房有效不应期
我们证明西地那非延长了AERP并降低了心房颤动的优势频率。这些是可能支撑观察到的心房颤动持续时间减少的潜在机制，尽管需要进一步工作来确认因果关系。
在使用此模型的先前工作中，我们已经表明，较短的AERP、较慢的传导速度和较大的左心房直径与持续性心房颤动的可能性更大相关[10]。虽然确切机制尚未完全理解，但核心概念是再入兴奋回路。通过延长AERP，回路波长增加，减少了心房中可容纳的同步再入回路数量。理论上，这使得所有再入回路同时终止的可能性更大。另一种模型认为心房颤动是由螺旋波再入驱动的。在此模型中，AERP的延长使旋转子变慢，降低其稳定性[11]，再次终止心房颤动。根据每个模型，AERP延长应增加心房颤动终止的可能性。
4.3. 西地那非降低了交替幅度
我们已经证明西地那非将交替幅度降低了约50%，但不影响心房交替的速率阈值。交替在心房颤动之前被观察到，并与心房颤动的可诱导性相关[7,9,12]。交替幅度已被证明对心房颤动的产生至关重要，它反映了心房颤动的进展，并在从快速有组织的心房激活转变为混乱的心房颤动之前达到最大[13,14]。因此，通过降低MAP交替的幅度，西地那非可能在降低交替转变为心房颤动的可能性方面发挥作用。然而，这仍有待确定，因为在本研究中，我们通过高频猝发起搏协议诱导心房颤动，因此无法直接测量交替向心房颤动的转换。
西地那非对心房交替的速率阈值没有影响。尽管西地那非的动态恢复曲线梯度更平缓，这可能会降低发展交替的可能性。单独改变恢复曲线斜率的抗心律失常药物不太可能成功，除非它们还影响电生理参数（如APD90和AERP）的区域异质性和CV恢复[15]。这可能解释了为什么扁平化最大梯度不影响交替阈值。
5. 局限性
虽然我们推测西地那非对AERP和交替幅度的直接电生理效应是观察到的心房颤动易感性降低的原因，但这一点尚未得到证实。西地那非降低了LVSP，这可能减少了左心房拉伸。然而，LVDP不受影响，使这种可能性降低。西地那非还增加了心率，表明自主神经平衡发生了有利于副交感神经撤退和交感神经激活的转变。然而，交感神经激活通常与心房颤动易感性增加相关，与这里观察到的相反。
6. 结论
在麻醉的健康绵羊中，急性西地那非应用降低了心房颤动的易感性，延长了AERP并降低了交替的幅度。未来的工作应探索这些效应是否能转化为减少人体中的心房颤动。
作者贡献声明
George W.P. Madders: 撰写-审阅与编辑，撰写-原始草稿，调查，正式分析，数据管理，概念化。Nathan C. Denham: 撰写-原始草稿，正式分析，数据管理，概念化。David C. Hutchings: 撰写-审阅与编辑，调查，数据管理。Charlotte E.R. Smith: 撰写-审阅与编辑，调查，数据管理。Alice S. Whitley: 撰写-审阅与编辑，调查，数据管理。Mohammed Obeidat: 撰写-审阅与编辑，调查，数据管理。Andrew W. Trafford: 撰写-审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取，概念化。Charles M. Pearman: 撰写-审阅与编辑，撰写-原始草稿，监督，调查，资金获取，正式分析，数据管理，概念化。Katharine M. Dibb: 撰写-审阅与编辑，撰写-原始草稿，监督，资源，项目管理，资金获取，概念化。
资金
GWPM、NCD、CMP、CERS、MO、AWT和KMD得到了英国心脏基金会（PG/19/63/34601；FS/17/54/33126；FS/15/28/31476；FS12/34/29565；FS12/57/29717；PG/12/89/29970 PG/18/24/33608）、医学研究理事会（1637974）和NIHR学术临床讲师（CMP）的资助。
利益冲突声明
无声明。
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