摘要：科学家们长期以来观察到，携带载脂蛋白E基因APOE2变体的个体往往寿命更长，且患阿尔茨海默病的风险较低，但其生物学原因一直是个谜。新研究揭示APOE2作为一种基因组保护者发挥作用。研究表明，APOE2帮助人类神经元维持DNA完整性并抵抗衰老，这是一种功能失调的"僵尸样"状态，会随着年龄增长而积累并导致神经退行性疾病。
主要研究发现
- DNA完整性：APOE2神经元积累的DNA损伤明显少于其他变体。RNA测序显示，这些神经元强烈上调DNA修复和损伤应答通路。
- 抵抗细胞衰老：当受到辐射或化疗压力时，与APOE3和APOE4相比，APOE2神经元显示出较低水平的衰老标志物（如p16）和更好地保持的核结构。
- 可转移的保护作用：在一个有希望的实验室发现中，向高风险APOE4神经元添加重组APOE2蛋白降低了它们的DNA损伤信号，表明这种保护效应可能通过治疗转移。
- 跨物种验证：携带人类APOE2基因的老年小鼠表现出更健康的脑部特征，包括在海马体中更好地保存的异染色质和更高水平的核支架蛋白。
- 更快的恢复：除了在基线水平上损伤更少外，研究还发现APOE2神经元在受到细胞应激时能够更快地恢复。
来源：Buck研究所
携带载脂蛋白E基因APOE2版本的人更有可能活到高龄，并且部分受到阿尔茨海默病的保护，但科学家们一直难以解释原因。
Buck衰老研究研究所发表在《衰老细胞》上的新研究提供了一个机制性解释：APOE2帮助人类神经元保持DNA完整并抵抗衰老，这是一种受损、功能失调的状态，随着年龄增长而积累并导致神经退行性疾病。
APOE2通过上调DNA修复通路并使细胞免受细胞衰老功能失调状态的影响，帮助维持神经元基因组的完整性。图片由Neuroscience News提供
这些发现将关注点从APOE在胆固醇运输中的众所周知的作用，转向该基因此前未被充分重视的功能：塑造脑细胞如何在衰老过程中维持其基因组的完整性。
"多年来，我们一直知道APOE2携带者往往寿命更长，患阿尔茨海默病的风险较低，但保护机制一直是个黑匣子，"Buck研究所高级作者Lisa M. Ellerby博士说。
"我们的研究表明，APOE2神经元更善于预防和修复DNA损伤，并且它们抵抗导致晚年衰退的细胞衰老程序。我们的发现指向了全新的治疗方向。"
研究人员做了什么
APOE有三种常见形式，APOE2、APOE3和APOE4，它们仅在两个氨基酸上有所不同。APOE4是晚发性阿尔茨海默病（通常在65岁以后）最强的已知遗传风险因素，而APOE2在人群研究中始终与超常长寿和降低的痴呆风险相关。
为了分离APOE本身对神经元衰老的贡献，Buck团队使用了经过基因工程改造的人诱导多能干细胞(iPSCs)，这些细胞仅在APOE位点上有所不同。
他们从这些细胞中生成了两种类型的脑神经元，抑制性GABA能神经元和兴奋性谷氨酸能神经元，并比较了不同APOE版本如何影响每种细胞类型。他们还检查了携带人类APOE2、APOE3或APOE4基因的老年小鼠的海马体组织。
关键发现
APOE2神经元积累的DNA损伤较少。批量和单细胞RNA测序显示，APOE2 GABA能神经元强烈上调DNA修复和损伤应答通路，而APOE4神经元则显示出与阿尔茨海默病相关的转录特征。对DNA链断裂的直接测量证实，APOE2神经元携带的损伤明显更少。
APOE2神经元抵抗衰老。当研究团队用辐射或化疗药物多柔比星对兴奋性神经元施加压力时，与APOE3和APOE4神经元相比，APOE2神经元显示出较低水平的衰老标志物（包括p16和CRYAB）、更小的核仁以及更好地保存的核结构。
APOE2蛋白可以保护APOE4神经元。向APOE4神经元添加重组APOE2蛋白降低了辐射后的DNA损伤信号，这早期暗示保护效应可能是可转移的，而不仅仅是遗传的。
小鼠大脑验证结果。与APOE3或APOE4小鼠相比，携带人类APOE2基因的老年小鼠在海马体中显示出更小的核仁、更高水平的核支架蛋白Lamin A/C，以及更好地保存的异染色质，这些特征与更健康的脑部衰老相关。
为什么这很重要
细胞衰老和累积的DNA损伤现在被公认为衰老和年龄相关疾病（包括阿尔茨海默病）的核心驱动因素。"到目前为止，APOE领域主要关注脂质处理和淀粉样β生物学，"Ellerby说。"通过展示APOE等位基因还调节神经元如何防御其基因组，这项研究将一个主要的长寿基因与衰老的两个最活跃研究的标志联系起来。"
Ellerby表示，这项工作表明，旨在增强大脑中DNA修复或清除衰老细胞的策略可以模仿APOE2提供的自然保护，可能使携带高风险APOE4变体的人受益。
"让我们惊讶的是，这种图景在两种非常不同的神经元类型以及人类细胞和小鼠脑组织之间的一致性，"Buck研究所博士后研究员、共同第一作者Cristian Gerónimo-Olvera博士说。"APOE2神经元不仅在基线水平上损伤更少，而且在受到压力时恢复得更快。"
下一步
作者指出，APOE2稳定核膜和支持DNA修复的确切分子机制仍有待明确。未来的研究将探索APOE2模拟化合物或靶向DNA修复疗法是否能为APOE4携带者（阿尔茨海默病遗传风险最高的人群）提供类似的保护。
资金来源：这项工作得到了美国国家老龄化研究所(R01AG061879, P01AG066591, T32 AG000266)、保罗F.格伦衰老生物学中心、Hevolution基金会(HF-PART-23-1422047)以及Alex和Bob Griswold和Valley Foundation奖学金的CatalystX奖的支持。
关键问题解答：
问：为什么APOE2被称为"长寿基因"？
答：人群研究始终将APOE2与高龄和降低的阿尔茨海默病风险联系起来。虽然该领域之前主要关注其在胆固醇方面的作用，但这项研究表明它是基因组稳定性的主要调节器，通过防止DNA断裂使脑细胞保持"年轻"。
问：什么是"衰老"神经元，为什么它有害？
答：衰老是一种受损、功能失调的状态，细胞停止分裂但不死亡，通常随年龄增长而积累。这些"僵尸"细胞通过促进炎症和衰退导致神经退行性疾病。APOE2有效地保护神经元免于陷入这种状态。
问：如果我没有APOE2基因，我就没希望了吗？
答：不一定。这项研究指出了新的治疗方向，如APOE2模拟化合物或靶向DNA修复疗法。科学家希望开发出模仿APOE2自然保护作用的治疗方法，以使高风险APOE4携带者受益。
编辑注释：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 完整审阅了期刊论文。
- 我们的工作人员添加了额外的背景信息。
关于这项神经科学和遗传学研究新闻
作者：Kris Rebillot
来源：Buck研究所
联系人：Kris Rebillot – Buck研究所
图片：图片由Neuroscience News提供
原始研究：开放获取。
"Exceptional Longevity Modifying Allele APOE2 Promotes DNA Signaling Pathways Resisting Cellular Senescence in Human Neurons"，作者：Cristian Gerónimo-Olvera, Stephen M. Scheeler, Carlos Galicia Aguirre, Genesis Vega-Hormazabal, Daniela Garcia, Long Wu, Natalia Murad, Kevin Schneider, Kenneth A. Wilson, Nikola T. Markov, Sicheng Song, Jesse Simons, Akos A. Gerencser, Emily Parlan, Sean D. Mooney, Eric Verdin, Judith Campisi, Tara E. Tracy, David Furman, Simon Melov, Lisa M. Ellerby。《衰老细胞》
DOI:10.1111/acel.70494
摘要：全基因组关联研究(GWAS)已确定APOE2等位基因与超常长寿相关，携带者表现出较低的阿尔茨海默病(AD)风险。载脂蛋白E(APOE)是一种参与脂质运输的糖蛋白，有三个主要等位基因。然而，仅脂质代谢的改变并不能完全解释APOE2的保护作用。相比之下，APOE4是AD最强的遗传风险因素。
为了研究APOE2如何促进神经元长寿并提供神经保护，我们生成了人类同基因APOE iPSC衍生的抑制性GABA能和兴奋性神经元模型。在GABA能神经元中，APOE等位基因差异影响内源性DNA损伤、DNA修复和神经元运动性。单细胞RNA测序显示APOE4特异性基因表达特征与AD相关，而APOE2 GABA能神经元则富集DNA修复和信号通路。
与此一致，APOE2神经元表现出显著较低水平的DNA损伤。APOE4 GABA能神经元表现出重复核糖体RNA表达增加，这与DNA损伤和细胞衰老相关。为了确定这些效应是否扩展到兴奋性神经元，我们使用了Ngn2诱导的谷氨酸能神经元的人类模型，发现APOE2兴奋性神经元比同基因APOE3和APOE4神经元更能抵抗细胞衰老和DNA损伤。
类似地，我们发现携带人类APOE2的靶向替换小鼠与APOE4对应物相比，核仁增大较少，核Lamin A/C、Hmgb1和H3K9me3水平较高。总之，我们的发现确定DNA修复和抑制衰老相关过程是APOE2与神经元弹性相关的关键机制，为它与超常长寿和对AD保护的关联提供了机制性见解。
【全文结束】