肌钙蛋白、NT-proBNP与冠状动脉搭桥术后心房颤动的前瞻性队列研究
摘要
肌钙蛋白和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）是反映心肌损伤和心肌细胞牵张的生物标志物。现有研究对术前高敏肌钙蛋白和NT-proBNP浓度预测术后心房颤动（POAF）价值的结论存在分歧。本研究旨在通过前瞻性观察性队列研究，评估此类生物标志物对接受冠状动脉搭桥术（CABG）且无心房颤动史患者的POAF预测价值。研究纳入423例患者，中位年龄66.3岁，女性占15.1%。约三分之一患者（N=135，32.4%）出现POAF。POAF组术前高敏肌钙蛋白中位浓度为11.8（5.6,42.7）ng/l，非POAF组为11.4（5.2,37.0）ng/l；NT-proBNP分别为255（131,621）ng/l和184（91,497）ng/l。单变量和多变量分析均未显示两类标志物与POAF存在统计学显著关联。该发现为现有文献中相互矛盾的结果提供了新证据，提示需要探索更有效的临床或生物标志物信息来评估CABG手术常见并发症的风险。
引言
术后心房颤动（POAF）是心脏及非心脏手术后常见的严重并发症，在心脏手术患者中发生率约25%。POAF会增加死亡率和发病率（如中风、心力衰竭、ICU住院时间延长等），同时导致治疗成本和长期并发症发生率上升。通过临床因素和生物标志物预测房颤（AF）风险，有助于识别高危人群，从而预防、监测并早期治疗心律失常，降低发病率和死亡率。围术期环境使POAF与普通人群AF具有显著差异，这种差异源于手术导致的心肌损伤、血流动力学改变、电解质失衡、自主神经调节紊乱及炎症反应，同时也受患者术前特征（如年龄或心力衰竭）影响。然而，POAF的预测仍不精确。
NT-proBNP是心肌细胞在心室壁应力刺激下释放的利钠肽激素，主要用于诊断初发和加重性射血分数保留或降低的心力衰竭。肌钙蛋白由I、T和C三个亚单位组成，特异性存在于心肌细胞中，其外周血检测对心肌损伤具有高度敏感性和特异性，是急性冠脉综合征诊断的核心标志物之一。本研究假设术前肌钙蛋白水平升高与POAF风险增加相关，并将其与NT-proBNP进行对比，通过400余例稳定CABG患者的前瞻性队列验证该假设。
方法
研究队列
AFHRI-B（高危人群心房颤动-活检）研究是一项正在进行的前瞻性单中心队列研究，旨在优化POAF风险预测。作为汉堡大学心脏与血管中心（德国）临床队列研究的子研究，纳入年龄≥18岁、接受心肺机支持的CABG患者。排除无法理解德语知情同意书或处于紧急状况/急性心肌梗死的患者。研究聚焦于非重度瓣膜病相关AF，排除计划接受瓣膜手术或存在重度瓣膜病变者。所有参与者均签署书面知情同意书，研究经汉堡医学会伦理委员会批准，符合相关指南和法规。
数据收集
基线数据通过详细问卷收集，包括既往病史、用药、家族史、生活方式和心血管危险因素，并通过电子病历补充信息。术前采血样本于-80℃保存。术后通过邮寄问卷和30天标准化电话随访收集数据，记录健康状况、新诊断心血管疾病（包括AF）变化。POAF定义为术后30天内ECG记录到至少30秒无P波的不规则RR间期。两名经验丰富的研究者分析电子病历中的所有ECG，结果分歧时由第三名心脏病专家或电生理专家裁定。术后住院期间通过遥测持续监测，平均持续6-8天；医疗康复期间未持续监测，但常规在入院、出院、新发症状或根据医生判断时进行12导联ECG检查。主要结局为新诊断的术后AF（POAF）。由于2020年5月实验室检测方法变更，前343例患者采用罗氏Elecysy法检测高敏肌钙蛋白T，后续65例采用西门子Atellica IM高敏法检测高敏肌钙蛋白I。NT-proBNP采用罗氏Elecsys proBNP II IVD检测。
统计分析
使用R 4.3.2进行统计分析。建立逻辑回归模型，以POAF为因变量，通过AIC准则比较模型。选择logit函数为连接函数，假设POAF对数优势比与肌钙蛋白对数值呈线性关系。所有标准假设均满足，两类标志物均进行对数转换。肌钙蛋白I浓度经固定除数调整以匹配肌钙蛋白T分布后进行对数转换。
结果
排除已有AF患者后，423例纳入分析。肌钙蛋白测量数据408例，NT-proBNP 411例。队列中位年龄66.3岁，男性占84.9%。经典心血管危险因素比例较高：高血压92.0%、糖尿病31.0%、吸烟者74.5%，中位BMI 27.8 kg/m²。中位hs-cTnT 11.0 ng/l，hc-cTnI 18.0 n/l，NT-proBNP 219.8 ng/l。135例（32.4%）随访期间发生POAF。发生POAF患者年龄更大，总胆固醇和LDL胆固醇水平更高。肌钙蛋白（hs-cTnT和hs-cTnI）及NT-proBNP水平边际升高，但无统计学意义。高血压、糖尿病、BMI和吸烟在两组间差异较小。合并其他手术（如瓣膜手术）者POAF发生率显著高于单纯搭桥手术者。女性POAF发生率略高，但未达统计学显著（表1）。
表1 基线特征
两类标志物呈对数正态分布，故进行对数转换分析。以hs-cTnT和hs-cTnI第99百分位数为截断值，90例（21.3%）肌钙蛋白升高。图1显示队列中肌钙蛋白（T和I调整后）及NT-proBNP的绝对值和对数转换分布。
图1
肌钙蛋白（T和I调整，A/C）及NT-proBNP（B/D）分布箱线图，绝对值（A/B）和对数转换（C/D）。A中未显示5例离群值（3例无POAF，2例有POAF）。POAF：术后心房颤动。
对数转换的生物标志物间呈强正相关（log(肌钙蛋白)与log(NT-proBNP)：r=0.44）。其他强正相关包括年龄与POAF（r=0.31）、BMI与糖尿病（r=0.19）、吸烟与男性（r=0.14）、BMI与高血压（r=0.13）及log(NT-proBNP)与POAF（r=0.09）。强负相关包括年龄与吸烟（r=-0.22）、性别与年龄（r=-0.12）（图2）。
图2
生物标志物与心血管危险因素及POAF相关性的热图
单变量逻辑回归中，log(肌钙蛋白)与POAF呈边际正相关（OR 1.05，p=0.38，模型1）。包含年龄、性别和合并手术的多变量模型中，log(肌钙蛋白)OR为1.07（p=0.25，模型2）。进一步调整高血压、糖尿病、BMI和吸烟后结果未显著变化（模型3）。年龄在两模型中均与POAF风险显著正相关（OR分别为1.08和1.09，p<0.001）（表2）。
表2 log(肌钙蛋白)与POAF的95%置信区间（CI）比值比
使用log(NTproBNP)替代log(肌钙蛋白)的模型结果类似。单变量分析中，log(NTproBNP)OR为1.16（p=0.06），未达统计学意义（模型1）。模型2（调整年龄、性别和合并手术）和模型3（进一步调整高血压、糖尿病、BMI和吸烟）中，OR分别为1.07（95% CI 0.90-1.26，p=0.46）和1.06（95% CI 0.89-1.25，p=0.51）。与肌钙蛋白模型类似，年龄显著增加POAF风险（表3）。
表3 log(NT-proBNP)、经典心血管危险因素与POAF的95%置信区间比值比
事后功效分析显示，当功效为0.99时，Cohen's f2上限为0.047，表明研究有足够的功效检测到小到中等效应。
讨论
本研究提供了关于接受CABG且无重度瓣膜病变患者队列的数据。无论单变量还是多变量分析，术前肌钙蛋白（T和I）及NT-proBNP均未显示与POAF风险显著关联。术前两类标志物在后续发生POAF患者中边际升高，但无统计学意义。
这些发现为现有文献中矛盾的结果提供了中性证据。这些异质性结果的解释因研究方法学差异而复杂化：不同队列、手术类型（孤立CABG、孤立瓣膜手术或所有心脏手术）、采样时间点（术前或术后）、随访模式及POAF患病率范围（6-43.9%），以及不同肌钙蛋白亚型（hs-cTnT和hs-cTnI）。多数研究样本量较小（<200例）。除本研究外，仅一项研究分析NT-proBNP，三项分析肌钙蛋白，其中仅两项分析高敏肌钙蛋白。
近期一项包含10项研究、近2000例患者的meta分析显示，接受CABG后发生POAF患者的术前NT-proBNP水平高于窦性心律组，无论是否合并心脏手术。但至少一项未发现术前/术后NT-proBNP与POAF显著关联的研究未纳入该分析。值得注意的是，在meta分析中最大的OPERA试验中，术前NT-proBNP水平在发生POAF患者中较高，但与POAF发作无独立关联。
迄今为止最大的研究——一项包含3148例患者的回顾性分析发现，围术期肌钙蛋白T水平仅在单变量分析中与POAF风险增加相关，多变量分析中不独立且区分能力较低（曲线下面积0.52-0.55）。另一项包含2421例接受单纯CABG患者的研究发现，仅术前（非围术期）hs-cTnT与POAF风险增加显著相关，但准确性较低（曲线下面积0.625）。类似结果在100例心脏手术患者中得到验证。两项小样本研究（95和38例CABG）发现仅术后（非术前）hs-cTnT是POAF预测因子。一项研究中，术前hs-cTnT水平在发生POAF患者中更高。OPERA试验中，562例心脏手术患者hs-cTnT未独立关联POAF风险。137例心脏手术患者中，hs-cTnI水平在POAF组更高，但未独立相关。两项研究显示，156和81例CABG患者术后肌钙蛋白I在POAF组与非POAF组间无显著差异。
尽管NT-proBNP和肌钙蛋白作为心肌应激和损伤标志物的病理生理学合理性可解释其与POAF风险的可能关联，但在非术后环境下，NT-proBNP是AF的已知强预测因子，而肌钙蛋白更擅长预测AF患者的并发症和结局。这些生物标志物受年龄、肾功能等因素影响，而这些因素同样影响（术后）AF风险。此外，导致心脏手术的临床特征（如冠心病或瓣膜病）可能独立增加POAF风险。因此，在稳定CABG患者中，肌钙蛋白的预测能力受限。
考虑到现有文献的矛盾性和方法学异质性，本研究的中性结果难以确定性解释。可能效应量较小，在本样本量中难以检测，但本队列是当前文献中较大的之一。尽管小样本研究可能因I型错误发表偏倚出现阳性结果，本研究也可能因II型错误（假阴性）未能检测实际效应。然而，根据事后功效分析，本研究因样本量不足导致II型错误的可能性极低。与近期高质量研究一致的合理解释是，心肌损伤和应激生物标志物因基础疾病特性而升高，导致区分能力受损。严格发表中性/阴性结果和更多大规模研究对于澄清当前数据矛盾至关重要。
结论
在400余例接受体外循环CABG且无重度瓣膜病变的前瞻性队列中，高敏肌钙蛋白（T和I）及NT-proBNP与POAF风险无显著关联。这些发现为现有矛盾文献提供了中性证据，提示需要探索更有效的临床或生物标志物信息来评估CABG术后常见并发症的风险。
局限性与优势
本分析的主要局限在于队列中使用了两种不同肌钙蛋白亚型（hs-cTnI和hs-cTnT）。尽管两者高度相关且诊断准确性良好，但在急性心肌梗死早期有所不同。本研究患者临床稳定，80%患者肌钙蛋白低于第99百分位，无论合并症负担和需CABG的严重冠心病。在稳定冠心病患者中，两类肌钙蛋白在预测未来心血管事件和全因死亡率方面表现相当。此外，本研究为单中心设计，排除了重度瓣膜病变患者，虽减少混杂但限制了对所有心脏手术患者的普遍性。
本分析的主要优势在于相对较大的同质样本量。术前24小时监测排除了高负荷现有AF。与文献中少数同规模或更大研究相比，本研究为前瞻性设计，数据采集和随访严谨。
数据可用性
本研究数据集可根据合理请求从通讯作者处获取。
缩写
AF：心房颤动
BMI：体重指数
CABG：冠状动脉搭桥术
CAD：冠心病
NT：proBNP-N末端B型利钠肽前体
hs：cTnI-高敏心肌肌钙蛋白I
hs：cTnT-高敏心肌肌钙蛋白T
OR：比值比
POAF：术后心房颤动
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致谢
感谢所有AFHRI-B队列参与者的积极参与。
资金支持
开放获取出版费用由德国研究基金会（DFG）、欧盟地平线2020计划、欧洲地区发展基金（ERANet和ERAPreMed计划）、德国心血管研究中心（DZHK，编号81Z0710102）及德国联邦教育与研究部资助。RBS获得欧洲研究理事会（ERC，协议号648131、847770）、DZHK（81Z1710103和81Z0710114）、德国联邦教育与研究部（BMBF 01ZX1408A）和ERACoSysMed3（031L0239）资助，以及德国心脏基金会Wolfgang Seefried项目资金。RBS获得百时美施贵宝/辉瑞公司讲座费和咨询费。
作者信息
- 汉堡大学心脏与血管中心心脏病学系（德国汉堡）
- 德国心血管研究中心（DZHK）汉堡/基尔/吕贝克合作单位（德国汉堡）
- 汉堡大学心脏与血管中心心血管外科（德国汉堡）
- 汉堡大学心脏与血管中心心血管科学中心（德国汉堡）
- 汉堡-Eppendorf大学心脏中心（德国汉堡）
贡献
FS进行数据分析，AO、FS和RS解释数据，AO、FS和RS撰写初稿，AO准备图示摘要，FS准备图1和图2。所有作者讨论结果并审阅全文。TZ和SB为心肌梗死概率计算装置国际专利共同发明人（国际公开号WO2022043229A1）。TZ为ART.EMIS有限公司股东。
通讯作者
Renate B. Schnabel
竞争利益声明
作者无竞争利益。
额外信息
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开放获取
根据Creative Commons Attribution 4.0 International License授权，本文章开放获取。
引用
Ohlrogge AH, Seum F, Ruhland K等。肌钙蛋白、NT-proBNP与接受冠状动脉搭桥术患者的术后心房颤动：一项前瞻性队列研究。Sci Rep 15, 28885 (2025)。
其他信息
- 接收日期：2024年10月25日
- 接受日期：2025年7月15日
- 发布日期：2025年8月7日
- DOI:
【全文结束】
