是什么促使您投身微生物组研究？
当研究肠道时，您必须成为一名生态学家——理解肠道微生物组的复杂性堪比亚马逊雨林。微生物生态系统具有与地球任何生态系统相同的复杂节点结构，存在关键物种（keystone species），许多重要过程和相互作用都围绕它们发生。若移除或耗竭某种关键微生物，整个网络将失去稳定。我希望利用对这些网络的理解，减轻老年人不必要的衰弱负担，使他们能更长久地独立生活并保持尊严。
您先前的研究如何支撑本次全球肠道健康补助金项目？
老年人面临的主要健康问题是认知功能丧失，这表现为复杂谱系：部分人出现记忆减退或专注力下降等轻度症状，另一些人则发展为阿尔茨海默病等严重脑功能损伤。肠-脑轴研究表明，肠道细菌产生的生物活性化学物质（代谢物）可作用于神经系统。我领导了欧洲大型NuAge试验的微生物组分析，该试验让老年人坚持地中海饮食一年¹。一年后，干预组人群衰弱程度降低，肠道微生物组状态更佳，认知功能临床评分高于常规饮食组。这表明地中海饮食能维持特定肠道微生物群落以支持认知健康。在另一项研究中，我们发现爱尔兰本土旅行者的肠道微生物组形成韧性网络，具备强健的关键物种和相互作用²。相比之下，爱尔兰衰弱老年人的微生物组中缺失大量关键微生物。我认为通过饮食调控或补充有益菌群，有望改善认知功能衰退。
您提议的全球肠道健康补助金项目包含哪些内容？
我们将从科克地区专科记忆诊所招募100名老年人，该诊所由本项目合作者老年病学家苏珊娜·蒂蒙斯运营。乌克兰临床科学家兼心脏病学家克谢尼娅·辛比尔采娃将担任诊所与微生物组实验室的联络人。研究对象包括存在主观认知障碍、轻度认知障碍及早期痴呆症状者，我们将同步检测其肠道微生物组构成与神经炎症标志物。通过测量血液循环细胞因子水平，并检查每位参与者是否存在肠漏现象，核心假设是肠道炎症或代谢物可能引发神经炎症——即大脑周围组织中可测量的亚临床炎症，进而导致特定功能衰退。完成检测后，我们将把不同人群的微生物移植到受体小鼠模型中，尝试复现差异化的肠道微生物组，观察是否导致认知功能的显著差异。最后，我们将施用由7种菌株组成的微生物群落（这些菌株是我们在过去15年研究中确认的健康老年人肠道特征菌），检验该组合能否修复小鼠模型中受损的微生物组。
肠道微生物组如何影响认知健康？
现有文献已形成较明确共识：认知障碍人群的微生物组与健康老年人存在差异。肠道微生物将膳食成分转化为神经活性化合物，包括神经递质、氨基酸及其他代谢物。部分代谢物具有抗炎作用，有些可能影响血脑屏障稳态，使神经调节分子得以进入大脑。然而，关于这些相互作用的机制及其对晚年大脑的影响仍知之甚少。通过收集人类供体与动物模型的代谢组学数据，我们期望识别参与神经炎症和认知衰退的关键化学物质。
哪些技术可解析肠道这一复杂动态空间？
我们采用生物信息学与统计技术分析大规模组学数据集，涵盖每位人类供体的微生物组、代谢特征及认知健康临床参数。将人类微生物群移植小鼠后，将持续监测其认知行为数据。随后运用人工智能（AI）方法识别数据集间的关联模式——本质上是寻找共现规律，即某个变量丰度与另一变量丰度的稳健关联。我们希望确定年龄相关认知障碍人群中是否存在断裂的轴点，例如特定膳食输入未能产生预期的血液代谢物。
可能面临哪些技术挑战？
关键挑战在于准确复现人类疾病于动物模型：需确保小鼠模型能恰当反映微生物组、行为差异及人类认知衰退的潜在机制。同时，我们必须验证临床分类（主观认知障碍、轻度认知障碍、早期痴呆）间的微生物群落差异是否足够显著以复现结果，且人类细菌在小鼠体内存留时间需足以产生疾病特征性代谢物。由于人类细菌在小鼠体内定植效果不佳，我们将对此进行严密监控。
研究成果将产生哪些实际应用？
我们认为强化衰弱老年人的微生物组可助其重建功能性肠道生态系统，进而改善认知功能。我们期望识别肠道微生物组作用的通路，以及微生物与神经炎症的关键联系点，为治疗干预提供路径。特定膳食调整亦可帮助老年人通过生成有益代谢物来提升认知功能。
人物简介
保罗·奥图尔（Paul O'Toole）现任科克大学学院微生物基因组学教授，曾任该校微生物学系主任。作为爱尔兰科学基金会资助的APC微生物组爱尔兰中心首席研究员，他主导肠道微生物组与健康老龄化研究。作为全球公认的Lactobacillus（乳杆菌属）基因组学领军人物，他主持了里程碑式研究ELDERMET项目，探究老年人饮食与肠道微生物组的相互作用；同时领导欧盟NuAge项目微生物组分析，证实地中海饮食能通过改善微生物组延缓衰弱 onset。他也是可持续发展与环境保护的积极倡导者，关注从本土蜜蜂到野生大西洋鲑鱼的生态保护。
参考文献
- Ghosh, T. S. et al. 地中海饮食干预改变老年人肠道微生物组，降低衰弱风险并改善健康状态：跨越五个欧洲国家的NU-AGE一年期膳食干预研究. Gut 69, 1218–1228 (2020).
- Keohane, D. M. et al. 强制生活方式改变后对少数民族健康的微生物组影响. Nature Medicine 26, 1089–1095 (2020).
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